El grup continua l’exhaustiu estudi de l’epigenètica que Manel Esteller ha dut a terme com a investigador principal durant tota la seva carrera científica. Actualment, les recerques se centren en l’establiment de mapes epigenòmics i epitranscriptòmics per a cèl·lules normals i transformades, en l’estudi de les interaccions entre les modificacions epigenètiques i els ARN no codificants i en el desenvolupament de nous fàrmacs epigenètics per al tractament del càncer.

El nostre laboratori és un dels responsables d’establir que la interrupció epigenètica de la transcripció de l’ARNm, en particular els patrons de metilació de l’ADN i de modificació d’histones, contribueixi a l’inici i la progressió dels tumors en humans (revisat a Esteller, N Engl J Med 2008; Heyn, Esteller, Nat Rev Genet 2012; Berdasco, Esteller, Nat Rev Genet 2019); Davalos i Esteller, CA Cancer J Clin 2023).
 

També s’ha identificat que els micro-ARN (ARN petits no codificants que regulen l’expressió gènica mitjançant aparellament de bases específic de seqüències en dianes d’ARNm) també exerceixen un paper clau en la biologia cel·lular i poden afectar el desenvolupament del càncer. En aquest context, duem a terme la caracterització del primer micro-ARN sotmès a silenciament associat a metilació específica del càncer (Lujambio et al., Cancer Res 2007), seguit de la caracterització de molts altres micro-ARN alterats de manera similar (Lujambio et al., PNAS 2008; Davalos et al., Oncogene 2012).

Així mateix, hem estudiat altres tipus d’ARNnc, com ara diverses subclasses d’ARN no codificant de cadena llarga (ARNncl), sotmesos a esdeveniments de metilació aberrant de l’ADN en el càncer en humans (Lujambio et al., Oncogene 2010; Guil et al., Nat Struc Mol Biol 2012; Liz et al., Mol Cell 2014; Diaz-Lagares et al., PNAS 2016). Hem demostrat que, a vegades, aquestes lesions epigenètiques tenen lloc fora dels promotors mínims i es produeixen en potenciadors (Heyn et al., Genome Biol 2016; Vidal et al., Oncogene 2017) o en promotors interns críptics (Vizoso et al., Nature Medicine 2015).

El nostre grup està interessat des de fa temps a traslladar l’ús del coneixement de l’epigenètica assolit gràcies a la recerca a l’ús de biomarcadors per predir desenllaços clínics i per avaluar nous fàrmacs que reverteixin el distorsionat panorama epigenètic (Berdasco, Esteller, Nature Review Genetics 2019). Així, per exemple, hem utilitzat marcadors epigenètics per predir la resposta a teràpies antitumorals després de l’observació inicial que la metilació del gen MGMT predeia la resposta a agents alquilants en el glioma (Esteller et al., N Engl J Med 2000).

Hem demostrat la relació entre la metilació de MGMT i la resposta a agents alquilants en el limfoma (Esteller et al., J Natl Cancer Inst 2002), entre la metilació de WRN i la resposta a l’irinotecan (Agrelo et al., Proc Natl Acad Sci USA 2006), entre la metilació de BRCA1 i la resposta a inhibidors de PARP (Veeck et al., J Natl Cancer Institute 2010) i entre la metilació de DERL3 i la resposta a inhibidors de la glucòlisi (Lopez-Serra et al., Nature Communications 2014). També hem identificat la metilació de SRBC (Moutinho et al., J Natl Cancer Institute 2014) i de SLFN11 (Nogales et al., Oncotarget 2015) com a marcadors de resistència per a derivats de platí en tumors en humans i hem identificat el regulador d’EGFR TBC1D16 com un sensibilitzant per a teràpies amb inhibidors de BRAF i MEK (Vizoso et al., Nature Medicine 2015). La pèrdua epigenètica de SVIP també s’ha relacionat amb la resposta a inhibidors de GLUT1 (Llinas-Arias et al., JCI Insight 2019). Des del punt de vista de la multiòmica, hem contribuït a la caracterització de la sensibilitat farmacològica en 1.000 línies cel·lulars de càncer (Iorio et al., Cell 2016) i hem esbrinat per què alguns pacients responen de manera excepcional al tractament (Wheeler et al., Cancer Cell 2021), i hem desxifrat els substrats moleculars subjacents als dobles o humans extremadament similars (Joshi et al., Cell Reports 2022), i caracteritzat a nivell multiòmic single-cell l'efecte d'un agent hipometilant en pacients amb síndrome mielodisplàstica (Campillo-Marcos et al., Cancer Research Communications 2024).

Continuant amb aquest aspecte translacional del nostre treball, també estem interessats en el desenvolupament i l’estudi de nous fàrmacs epigenètics dirigits a escriptors, lectors i esborranys de la modificació d’histones i la metilació d’ADN, i que podrien tenir un efecte antineoplàstic (Lara et al., Oncogene 2008; Zubia et al., Oncogene 2009; Huertas et al., Oncogene 2012; Perez-Salvia et al., Oncotarget 2017; Perez-Salvia et al., Haematologica 2018).
 

És interessant que el «repertori» de modificacions epigenètiques de l’ADN sigui bastant limitat, tal com vam posar de manifest en una revisió recent (Heyn, Esteller, Cell 2015). Això contrasta dràsticament amb les més de cent modificacions posttranscripcionals que es produeixen en l’ARN (Esteller, Pandolfi, Cancer Discovery 2017; Davalos et al., Cell 2018; Rossello-Tortella, Ferrer, Esteller, Blood Cancer Discovery 2020), Orsolic et al., Trends in Genetics, 2023). 
 

Fins no fa gaire, era gairebé impossible crear un mapa adequat de les modificacions epigenètiques de la molècula d’ARN, la qual cosa representava un obstacle per a nombrosos estudis en aquesta àrea i impedia aconseguir avenços en l’estudi de la importància de cadascuna d’aquestes modificacions de l’ARN. Actualment, les metodologies recents ens permeten, però, estudiar l’anomenat epitranscriptoma. En aquest camp, hem identificat l’edició aberrant de l’ARN intervinguda per amplificació d’ADAR1 en el càncer de pulmó (Anadon et al., Oncogene 2016), el decapping d’ARN alterat intervingut per silenciament epigenètic per NUDT16 en la leucèmia limfocítica aguda de limfòcits T (LLA-T) (Anadon et al., Leukemia 2017), la pèrdua de metilació d’ARN en ARN ribosòmic en el glioma (Janin et al., Acta Neuropathol 2019), la modificació de guanina sense aparellament d’ARN de transferència en el càncer de còlon (Rossello-Tortella et al., PNAS 2020), els defectes m1A en el limfoma de Hodgkin (Esteve-Puig et al., Blood 2020), la desregulació epigenètica dels ARNt en diversos tipus de tumors (Rossello-Tortella et al., Molecular Cancer 2022), el silenciament de la 5mC ARN metiltransferasa NSUN7 en càncer de fetge (Portiz-Barahona et al., Molecular Cancer 2023) i la contribució de les desviacions d’ARN m6A en la transdiferenciació cel·lular (Bueno-Costa et al., Leukemia 2022). Els coneixements en aquesta àrea són limitats i el seu estudi és objecte d’una profunda recerca en el nostre laboratori.
 

També estem interessats des de fa temps a investigar trastorns monogènics que afecten gens epigenètics (Urdinguio et al., Lancet Neurol 2009), en particular, en la síndrome de Rett. Aquesta malaltia s’associa a una mutació de línia germinal en MECP2, una proteïna que és atreta cap a l’ADN metilat. Al llarg dels anys, hem identificat les dianes gèniques de la MECP2 (Ballestar et al., EMBO J 2013; Petazzi et al., RNA Biol 2013; Petazzi et al., Neurobiol Dis 2014), hem estudiat detalladament la genòmica de la síndrome de Rett (Saez et al., Genet Med 2016; Lucariello et al., Hum Genet 2016) i hem dut a terme estudis preclínics de fàrmacs (Szczesna et al., Neuropsychopharmacology 2014; Jorge-Torres et al., Cell Reports 2018).
 

En un context similar, també sentim curiositat pels perfils epigenòmics de malalties comunes com les alteracions cardiovasculars (Zaina et al., Circ Cardiovasc Genet 2014; Valencia-Morales et al., BMC Med Genomics 2015) i l’Alzheimer i altres malalties neurodegeneratives (Sanchez-Mut et al., Brain 2013; Sanchez-Mut et al., Hipoccampus 2014; Sanchez-Mut et al., Transl Psychiatry 2016; Sanchez-Mut et al., Nature Medicine 2018).

 

Finalment, estem molt interessats a establir noves plataformes epigenòmiques per elaborar mapes detallats del metiloma de l’ADN. De fet, el nostre laboratori és pioner en la validació dels microarrays de metilació de l’ADN utilitzats habitualment, com ara el microarray 450K (Sandoval et al., Epigenetics 2011) i el microarray EPIC/850K (Moran et al., Epigenomics 2016), i la seva nova versió V2 (Noguera-Castells et al. Epigenetics, 2023), a més del microarray de metilació d’ADN de ratolí (Garcia-Prieto et al., Epigenetics 2022). L’ús d’aquests enfocaments ha permès aconseguir diversos avenços científics, com ara: l’establiment de signatures de metilació de l’ADN que estan associades a la disseminació primerenca en el càncer de pulmó (Sandoval et al., JCO 2010); el diagnòstic del tipus de tumor en el càncer d’origen primari desconegut (Moran et al., Lancet Oncology 2016); una millor comprensió de la resposta a la immunoteràpia anti-PD1 (Duruisseaux et al., The Lancet Respiratory Medicine 2018); l’obtenció del primer metiloma de l’ADN de cèl·lules CAR-T amb valor clínic (Garcia-Prieto et al., J National Cancer Institute 2021) o la predicció de la gravetat clínica de la COVID-19 sobre la base de l’epigenètica en adults (Castro de Moura et al., Lancet EBioMedicine 2021) i nens (Davalos et al., Lancet EclinicalMedicine 2022) o les cicatrius epigenètiques al pulmó per la infecció SARS-CoV-2 (Noguera-Castells et al., CHEST 2023).