Introducció

La formació de limfòcits B és un procés de desenvolupament complex que implica diverses transicions cel·lulars, incloent-hi el compromís cel·lular i la diferenciació cel·lular primerenca i tardana. Per al desenvolupament correcte dels limfòcits B, és cabdal aconseguir un control transcripcional adequat en cadascuna d’aquestes transicions cel·lulars. Una qüestió fonamental en biologia continua sent com se seleccionen i es mantenen els programes específics d’expressió gènica per aconseguir una adequada generació de limfòcits B. D’altra banda, també caldria investigar en profunditat com l’establiment aberrant de programes de transcripció de gens específics d’un tipus de cèl·lula o llinatge dona lloc al desenvolupament de neoplàsies malignes de limfòcits B, com ara la leucèmia i el limfoma.

La nostra recerca

Actualment, comptem amb quatre línies de recerca principals:

1. Comprendre el paper exacte de l’HDAC7 en el desenvolupament primerenc i terminal de limfòcits B. La histona desacetilasa HDAC7 és un modulador epigenètic que reprimeix l’expressió gènica inapropiada d’un llinatge o funció en limfòcits B.

2. Aconseguir que l’HDAC7 es converteixi en un nou biomarcador i una diana terapèutica potencial en la leucèmia limfocítica aguda pro-limfòcits B (LLA-pro-B) i en el limfoma difús de limfòcits B grans (LDLBG). Hem observat que la desregulació d’HDAC7 pot estar involucrada en la patogènia de la leucèmia limfocítica aguda.

3. Treballar vers una medicina de precisió enfront de l’heterogeneïtat del LDLBG usant sistemes de cultiu d’organoides. Estem investigant el paper d’altres reguladors epigenètics en la generació normal i aberrant de limfòcits B i la implementació de cultius d’organoides 3D a partir de mostres de pacients amb LDLBG.

4. Millorar la teràpia combinada amb immunoteràpia en el LDLBG. El tractament estàndard de referència per a pacients amb LDLBG és R-CHOP. Aquesta teràpia combina un anticòs anti-CD20 (immunoteràpia) amb ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina i quimioteràpia.

Els nostres objectius

La leucèmia limfocítica aguda (LLA) és el tipus de càncer més comú entre els nens menors d’un any. Tot i que la probabilitat de supervivència en els lactants amb LLA ha millorat significativament en els últims anys, cal encara un estudi exhaustiu dels mecanismes d’aquesta malaltia per continuar aconseguint avanços terapèutics.

Per tant, el nostre grup se centra a:

1. Comprendre com s’estableix el silenciament de gens durant la diferenciació normal i aberrant dels limfòcits B.

2. Traslladar els nostres coneixements bàsics sobre epigenètica i control transcripcional del desenvolupament de limfòcits B a l’àmbit clínic de pacients amb LDLBG i lactants amb LLA-B.

• Identificar molècules petites que serveixin per modular l’expressió d’HDAC7 amb la finalitat d’aconseguir una medicina combinatòria i de precisió en lactants amb pro-B-ALL amb reordenament de MLL-AF4.

• Identificar dianes noves per dissenyar immunoteràpies de nova generació per a l’LDLBG.

1. Implementar una plataforma de cultiu d’organoides 3D per a mostres de pacients amb LDLBG per poder fer cribratges de col·leccions de compostos amb la finalitat de descobrir nous fàrmacs per usar-los en teràpia combinada amb l’actual immunoteràpia de manera personalitzada.

Els nostres reptes

Amb la nostra recerca, esperem respondre a les preguntes següents:

1. Com decideixen els limfòcits B quina serà la seva identitat? Com s’estableix el silenciament de gens?

2. Com afecta l’expressió d’HDAC7 a la millora del pronòstic d’algunes malalties hematològiques?

3. Per què l’HDAC7 està subexpressada en la LLA-pro-B i el LDLBG?

4. Com podem restablir l’expressió d’HDAC7 en la LLA-pro-B i el LDLBG per dificultar la progressió de la malaltia?

5. Podem implementar organoides 3D de pacients amb LDLBG per fer un cribratge de fàrmacs amb vista a establir una estratègia de medicina de precisió i aconseguir millorar la immunoteràpia?