Introducción

La formación de linfocitos B es un complejo proceso de desarrollo que implica diversas transiciones celulares, incluyendo el compromiso celular y la diferenciación celular temprana y tardía. Para el correcto desarrollo de los linfocitos B, resulta esencial lograr un adecuado control transcripcional en cada una de dichas transiciones celulares. Una cuestión fundamental en biología sigue siendo cómo se seleccionan y mantienen los programas específicos de expresión génica para lograr una adecuada generación de linfocitos B. Por otro lado, también habría que investigar en profundidad cómo el establecimiento aberrante de programas de transcripción de genes específicos de un tipo de célula o linaje da lugar al desarrollo de neoplasias malignas de linfocitos B como la leucemia y el linfoma.

Nuestra investigación

En la actualidad, contamos con cuatro líneas de investigación principales:

1. Comprender el papel exacto de la HDAC7 en el desarrollo temprano y terminal de linfocitos B. La histona desacetilasa HDAC7 es un modulador epigenético que reprime la expresión génica inapropiada de un linaje o función en linfocitos B

2. Lograr que HDAC7 se convierta en un novedoso biomarcador y una diana terapéutica potencial en la leucemia linfocítica aguda pro-linfocitos B (LLA-pro-B) y en el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG). Hemos observado que la desregulación de HDAC7 puede estar involucrada en la patogenia de la leucemia linfocítica aguda.

3. Trabajar hacia una medicina de precisión frente a la heterogeneidad del LDLBG usando sistemas de cultivo de organoides. Estamos investigando el papel de otros reguladores epigenéticos en la generación normal y aberrante de linfocitos B y la implementación de cultivos de organoides 3D a partir de muestras de pacientes con LDLBG.

4. Mejorar la terapia combinada con inmunoterapia en el LDLBG. El tratamiento estándar de referencia para pacientes con LDLBG es R-CHOP. Dicha terapia combina un anticuerpo anti-CD20 (inmunoterapia) con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y quimioterapia.

Nuestros objetivos

La leucemia linfocítica aguda (LLA) es el tipo de cáncer más común entre los niños menores de un año. Incluso aunque las posibilidades de supervivencia en los lactantes con LLA ha mejorado significativamente en los últimos años, sigue siendo necesario un estudio exhaustivo de los mecanismos de esta enfermedad para seguir logrando avances terapéuticos. Por lo tanto, nuestro grupo se centra en:

1. Comprender cómo se establece el silenciamiento de genes durante la diferenciación normal y aberrante de los linfocitos B.

2. Trasladar nuestros conocimientos básicos sobre epigenética y control transcripcional del desarrollo de linfocitos B al ámbito clínico de pacientes con LDLBG y lactantes con LLA-B.

• Identificar moléculas pequeñas que sirvan para modular la expresión de HDAC7 con el fin de lograr una medicina combinatoria y de precisión en lactantes con pro-B-ALL con reordenamiento de MLL-AF4.

• Identificar dianas novedosas para diseñar inmunoterapias de nueva generación para el LDLBG.

1. Implementar una plataforma de cultivo de organoides 3D para muestras de pacientes con LDLBG para poder realizar cribados de colecciones de compuestos con el fin de descubrir nuevos fármacos para su uso en terapia combinada con la actual inmunoterapia de manera personalizada.

Nuestros retos

Con nuestra investigación, esperamos responder a las siguientes preguntas:

1. ¿Cómo deciden los linfocitos B cuál será su identidad? ¿Cómo se establece el silenciamiento de genes?

2. ¿Cómo afecta la expresión de HDAC7 a la mejora del pronóstico de algunas enfermedades hematológicas?

3. ¿Por qué la HDAC7 está subexpresada en la LLA-pro-B y el LDLBG?

4. ¿Cómo podemos restablecer la expresión de HDAC7 en la LLA-pro-B y el LDLBG para dificultar la progresión de la enfermedad?

5. ¿Podemos implementar organoides 3D de pacientes con LDLBG para realizar un cribado de fármacos con vistas a establecer una estrategia de medicina de precisión y lograr mejorar la inmunoterapia?