Introducció

L’objectiu principal del nostre laboratori és comprendre els mecanismes moleculars que indueixen i controlen la malignitat de les cèl·lules leucèmiques. Per a això, combinem i integrem tecnologia genòmica d’avantguarda, eines d’enginyeria genòmica, imatges de microscòpia avançada i optogenètica per estudiar la xarxa de regulació gènica en cèl·lules leucèmiques humanes. Ens centrem especialment en el paper d’organització tridimensional (3D) del genoma en el fenotip leucèmic i en com les proteïnes de fusió induïdes per translocació cromosòmica poden alterar l’organització de la cromatina. Més enllà dels nostres descobriments fonamentals, el nostre objectiu és identificar noves dianes i aplicacions biomèdiques per al tractament de les neoplàsies malignes limfoides.

La nostra recerca

Comprendre els mecanismes que controlen la identitat cel·lular i la regulació gènica i esbrinar si es poden usar terapèuticament són objectius fonamentals de les ciències biomèdiques actuals. De fet, una regulació precisa de l’expressió gènica és crucial per garantir l’homeòstasi de teixits i la seva alteració provoca trastorns cel·lulars i malalties. Més enllà dels factors de transcripció i dels modificadors de cromatina, l’organització 3D del genoma ha emergit recentment com un actor decisiu en la regulació gènica.

Els nostres objectius

S’han fet esforços importants per definir la base de la leucèmia limfocítica aguda (LLA) i identificar les lesions genètiques que contribueixen a la leucemogènesi. Les mutacions més freqüents afecten els factors de transcripció o els modificadors de la cromatina. No obstant això, les translocacions cromosòmiques que donen lloc a factors de transcripció quimèrics també s’associen sovint a la LLA. Aquestes mutacions poden alterar la funció de les proteïnes, modificar el programa transcripcional i iniciar la leucemogènesi.

Més específicament, el treball de recerca del nostre laboratori es desenvolupa entorn dels eixos següents:

• Identificació de les propietats biofísiques de l’oncogen E2A-PBX1 quimèric i del seu paper en l’alteració 3D del genoma i la patogènia de la leucèmia aguda de limfòcits B Estem desenvolupant noves línies de recerca per explorar els mecanismes moleculars que controlen l’organització nuclear de les cèl·lules canceroses, centrant-nos en factors de transcripció quimèrics generats per translocació cromosòmica i el seu impacte en la patogènia i l’organització 3D del genoma.

• Identificació i caracterització de l’alteració de la topologia del genoma en la leucèmia limfocítica aguda de limfòcits B El nostre laboratori fa servir un model únic de «normalització cel·lular» de cèl·lules leucèmiques humanes mitjançant transdiferenciació intervinguda per factors de transcripció. Aquest procés porta a una redefinició del patró d’expressió gènica, inclosos diversos oncògens. Utilitzem tecnologies genòmiques en cèl·lules leucèmiques que se sotmeten a conversió en macròfags no oncògens per estudiar la relació dinàmica entre l’expressió d’oncògens i els mecanismes clau de regulació epigenètica, inclosa la topologia del genoma.

• Caracterització de les mutacions en els factors de transcripció i del seu paper en l’alteració de l’organització 3D del genoma i la leucemogènesi Ens centrem en mutacions de dominis essencials per a les propietats bioquímiques dels factors de transcripció (FT), així com a avaluar com aquestes mutacions afecten les propietats i la capacitat de donar forma al genoma. El nostre objectiu és establir de manera precisa un perfil de la funció aberrant dels FT i vincular aquest perfil amb la xarxa de regulació gènica alterada observada durant la malaltia.

Els nostres reptes

El genoma del nucli està molt ben organitzat en diverses estructures, entre les quals s’inclouen compartiments, dominis i bucles. Aquestes estructures són cabdals per mantenir les interaccions físiques entre les regions reguladores i l’expressió gènica. La integració exhaustiva de l’organització 3D del genoma amb altres capes de la xarxa de regulació gènica és, per tant, crucial per revelar els mecanismes moleculars de la malaltia i identificar noves dianes terapèutiques potencials.