Introducción

El principal objetivo de nuestro laboratorio es comprender los mecanismos moleculares que inducen y controlan la malignidad de las células leucémicas. Para ello, combinamos e integramos tecnología genómica de vanguardia, herramientas de ingeniería genómica, imágenes de microscopía avanzada y optogenética para estudiar la red de regulación génica en células leucémicas humanas.

Nos centramos especialmente en el papel de organización tridimensional (3D) del genoma en el fenotipo leucémico y en cómo las proteínas de fusión inducidas por traslocación cromosómica pueden alterar la organización de la cromatina. Más allá de nuestros descubrimientos fundamentales, nuestro objetivo es identificar nuevas dianas y aplicaciones biomédicas para el tratamiento de las neoplasias malignas linfoides.

Nuestra investigación

Comprender los mecanismos que controlan la identidad celular y la regulación génica y averiguar si se pueden usar terapéuticamente son objetivos fundamentales de las ciencias biomédicas actuales. De hecho, una regulación precisa de la expresión génica resulta crucial para garantizar la homeostasis de tejidos y su alteración provoca trastornos celulares y enfermedades. Más allá de los factores de transcripción y de los modificadores de cromatina, la organización 3D del genoma ha emergido recientemente como un actor decisivo en la regulación génica.

Nuestros objetivos

Se han realizado importantes esfuerzos para definir la base de la leucemia linfocítica aguda (LLA) e identificar las lesiones genéticas que contribuyen a la leucemogénesis. Las mutaciones más frecuentes afectan a los factores de transcripción o a los modificadores de la cromatina. No obstante, las translocaciones cromosómicas que dan lugar a factores de transcripción quiméricos también se asocian con frecuencia a la LLA. Estas mutaciones pueden alterar la función de las proteínas, modificar el programa transcripcional e iniciar la leucemogénesis.

Más específicamente, el trabajo de investigación de nuestro laboratorio se desarrolla alrededor de los siguientes ejes:

• Identificación de las propiedades biofísicas del oncogén E2A-PBX1 quimérico y de su papel en la alteración 3D del genoma y la patogenia de la leucemia aguda de linfocitos B. Estamos desarrollando nuevas líneas de investigación para explorar los mecanismos moleculares que controlan la organización nuclear de las células cancerosas, centrándonos en factores de transcripción quiméricos generados por translocación cromosómica y su impacto en la patogenia y la organización 3D del genoma.
• Identificación y caracterización de la alteración de la topología del genoma en la leucemia linfocítica aguda de linfocitos B. Nuestro laboratorio usa un modelo único de «normalización celular» de células leucémicas humanas mediante transdiferenciación mediada por factores de transcripción. Este proceso lleva a una redefinición del patrón de expresión génica, incluyendo diversos oncogenes. Empleamos tecnologías genómicas en células leucémicas que se someten a conversión en macrófagos no oncógenos para estudiar la relación dinámica entre la expresión de oncogenes y los mecanismos clave de regulación epigenética, incluyendo la topología del genoma.
• Caracterización de las mutaciones en los factores de transcripción y su papel en la alteración de la organización 3D del genoma y la leucemogénesis. Nos centramos en mutaciones de dominios esenciales para las propiedades bioquímicas de los factores de transcripción (FT), así como en evaluar cómo afectan dichas mutaciones a las propiedades y a la capacidad de dar forma al genoma. Nuestro objetivo es establecer de forma precisa un perfil de la función aberrante de los FT y vincular dicho perfil con la red de regulación génica alterada observada durante la enfermedad.

Nuestros retos

El genoma del núcleo está muy bien organizado en diversas estructuras, entre las que se incluyen compartimentos, dominios y bucles. Dichas estructuras son cruciales para mantener las interacciones físicas entre las regiones reguladoras y la expresión génica. La exhaustiva integración de la organización 3D del genoma con otras capas de la red de regulación génica resulta, por tanto, crucial para desvelar los mecanismos moleculares de la enfermedad e identificar nuevas dianas terapéuticas potenciales.