La síndrome de Rett és una malaltia genètica rara que afecta 1 de cada 10.000 nenes nounades. Al voltant de l'any d'edat, les nenes que la pateixen tenen una regressió sobtada, amb pèrdua del llenguatge adquirit i de les habilitats motores, la qual cosa condueix a una profunda deterioració cognitiva. La seva causa principal són mutacions del gen MeCP2, un important regulador del desenvolupament neuronal en el cervell.

Com precisament es tracta d'un regulador principal, ha estat complicat desxifrar com la pèrdua de la funció de MeCP2 condueix exactament a les nombroses alteracions observades a les cèl·lules cerebrals afectades, com les anomalies morfològiques i els desequilibris sinàptics. Una nova recerca del laboratori de Cromatina i ARN Regulador de l'Institut Josep Carreras dona noves pistes per entendre una d'aquestes alteracions: el mal funcionament de l'autofàgia.

La vida interna d'una cèl·lula és molt dinàmica i necessita desfer-se de components obsolets amb bastant freqüència: proteïnes que ja no necessita, orgànuls que es van expandir per una tasca específica, etc. Un dels sistemes que utilitza la cèl·lula per complir aquesta tasca és l'autofàgia, que literalment significa que “es menja a si mateixa”, i és una part important del manteniment cel·lular. Els defectes en el sistema d'autofàgia provoquen l'acumulació d'agregats de proteïnes i altres deficiències dins de la cèl·lula, i això produeix un funcionament anormal i conseqüències potencialment nefastes.

En la recerca, que acaba de publicar-se a la revista científica Nucleic Acids Research i la signa la Dra. Edilene Siqueira com a primera autora, l'equip va utilitzar les últimes eines genètiques disponibles, com la seqüenciació d'ARN single-cell i la tecnologia d'edició de gens CRISPR/Cas9, i va descobrir que les mutacions en MeCP2 deterioren un ARN llarg no codificant anomenat NEAT1. Resulta que NEAT1 controla el sistema d'autofàgia establint contactes directes ARN-ARN amb components de la seva maquinària i dirigint la seva ubicació dins de la cèl·lula. Per consegüent, la deficiència de NEAT1 contribueix a algunes de les alteracions cel·lulars de la síndrome de Rett.

A més, l'equip va demostrar que la restauració de NEAT1 podia revertir aquestes alteracions en models in vitro de la malaltia, obrint la porta a l'exploració de nous enfocaments terapèutics en els pròxims anys. La recerca és un esforç conjunt entre el grup de Cromatina i ARN Regulador liderat per la Dra. Sònia Guil, el laboratori d'Epigenètica del càncer liderat pel Dr. Manel Esteller, també de l'Institut Josep Carreras, juntament amb l'Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i l'Hospital Sant Joan de Déu.

Aquesta recerca ha estat finançada en part per subvencions dels Governs espanyol, català i brasiler, la Unió Europea (FEDER), l'Associació Catalana i Espanyola de la Síndrome de Rett, la Fundació Cellex. En aquesta notícia no s'han utilitzat eines d’IA generativa.

Article de referència: Edilene Siqueira, Cecilia D Velasco, Ariadna Tarrasón, Marta Soler, Tara Srinivas, Fernando Setién, Cristina Oliveira-Mateos, Marta Casado-Pelaez, Laura Martinez-Verbo, Judith Armstrong, Manel Esteller, Letícia F Alves, Artur Llobet, Sonia Guil. “NEAT1-mediated regulation of proteostasis and mRNA localization impacts autophagy dysregulation in Rett syndrome”. Nucleic Acids Research, Volume 53, Issue 4, 28 February 2025, https://doi.org/10.1093/nar/gkaf074