Comprendre la maduració dels glòbuls blancs per trobar noves teràpies contra la leucèmia limfoblàstica
El laboratori de Biologia de la cromatina de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras acaba de descobrir un mecanisme fonamental que controla la maduració dels limfòcits B en la medul·la òssia. Els defectes en aquest procés de maduració acaben desencadenant en leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B, el càncer de la sang infantil més freqüent. Aquest descobriment podria obrir la porta al desenvolupament de nous fàrmacs dirigits als principals implicats de la maduració dels limfòcits B, com per exemple la proteïna SIRT7, de la família de les sirtuïnes.
Més de quatre-centes persones, el 80% d'elles infants menors de 14 anys, seran diagnosticades de leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B (LLA-B) l'any vinent a Espanya, segons les últimes projeccions de la Xarxa Espanyola de Registres de Càncer (REDECAN). Les taxes de supervivència d'aquesta mena de càncer de la sang, agressiu i de ràpid creixement, són elevades en pacients joves, però descendeixen ràpidament amb l'edat, especialment a partir dels 40 anys, per això és necessari de trobar noves alternatives terapèutiques.
La LLA-B sorgeix quan els limfòcits B, les cèl·lules productores d'anticossos del sistema immunitari, no maduren adequadament a la medul·la òssia, provocant l'acumulació de progenitors immadurs i afectant tota la producció de cèl·lules sanguínies. Això comporta símptomes greus, com anèmia, feblesa generalitzada i fallada immunitària. Mentre que les opcions terapèutiques actuals inclouen quimioteràpia i immunoteràpia, aquest estudi obre noves vies per enfocaments innovadors destinats a restaurar la maduració normal de les cèl·lules B.
La prestigiosa revista Nature Immunology ha publicat l'últim treball del laboratori de Biologia de la Cromatina, dirigit pel Dr. Alejandro Vaquero de l'Institut Josep Carreras, en el qual l'equip de recerca descriu un mecanisme molecular que controla el factor de transcripció PAX5, que és el regulador clau de la maduració de les cèl·lules B i una diana ben documentada per la LLA-B. Per aquest estudi, l'equip encapçalat per Andrés Gámez i cosupervisat per la Dra. Berta Vázquez es va associar amb altres investigadors de l'Institut Josep Carreras, com el Dr. Manel Esteller i el Dr. José Luis Sardina, així com d'altres institucions espanyoles i estrangeres.
PAX5 regula la identitat de les cèl·lules B controlant l'activació del seu programa genètic, guiant als progenitors de cèl·lules B a través del procés de maduració. Segons la recerca, es tracta d'un procés excepcionalment subtil en el qual PAX5 s'estabilitza i desestabilitza seqüencialment mitjançant una modificació química coneguda com a acetilació. Dues proteïnes s'encarreguen d'aquestes modificacions químiques: la desacetilasa SIRT7 d'una banda, que elimina la modificació, i l’acetiltransferasa PCAF per un altre, que l'afegeix a PAX5. SIRT7, de la família de les sirtuïnes, ha estat àmpliament estudiada en els últims anys pel grup del Dr. Vaquero en col·laboració amb reconeguts experts de tot el món (Suècia, els EUA i Alemanya) i la seva recerca mostra que és una proteïna molt important durant el desenvolupament de les cèl·lules B, entre altres processos cel·lulars importants. En la recerca actual, l'activitat desacetilasa de SIRT7 augmenta l'estabilitat de PAX5 dins de la cèl·lula, permetent la seva activitat durant més temps. De fet, el perfil d'expressió de SIRT7 augmenta durant la maduració de les cèl·lules B in vivo i es correlaciona estretament amb els nivells d'expressió de PAX5. Per contra, l'absència de SIRT7 en ratolins bloqueja la diferenciació de les cèl·lules B a la medul·la òssia, produint immunodeficiència.
Les mutacions que inactiven una còpia del gen PAX5 (els humans tenim dues còpies de cada gen) es troben en el 30% dels casos de LLA-B. Les nostres cèl·lules necessiten les dues còpies funcionant per produir suficient PAX5, i per això aquestes mutacions monoal·lèliques compten com un important impulsor de la leucemogènesi. A més, se sap que l'augment dels nivells de proteïna PAX5 a les cèl·lules B-ALL indueix la mort de les cèl·lules leucèmiques. Gràcies a aquests nous coneixements sobre el delicat equilibri de PAX5 i la capacitat de SIRT7 per controlar-lo, l'equip de recerca suggereix un possible nou enfocament terapèutic dirigit a reforçar l'activitat de SIRT7 en pacients amb B-ALL per mantenir més alts els nivells de PAX5 en les cèl·lules leucèmiques.
La recerca bàsica sobre els reptes clínics té el potencial d'ampliar la nostra visió de malalties com la LLA-B i altres patologies relacionades, com la leucèmia crònica de cèl·lules B i la leucèmia de cèl·lules T, i una comprensió més profunda obre la porta a enfocaments innovadors que en el futur poden marcar la diferència pels pacients amb càncer de sang.
Aquesta recerca ha estat finançada en part per subvencions de l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), els governs català, espanyol i suec i la Unió Europea. En la producció d'aquesta notícia no s'han utilitzat eines de IA generativa.
Article de referència: Gamez-Garcia A, Espinosa-Alcantud M, Bueno-Costa A, Alari-Pahissa E, Marazuela-Duque A, Thackray JK, Ray C, Berenguer C, Kumari P, Bech JJ, Braun T, Ianni A, Tischfield J, Serrano L, Esteller M, Sardina JL, De La Torre C, Sigvardsson M, Vazquez BN, Vaquero A. A SIRT7-dependent acetylation switch regulates early B-cell differentiation and lineage commitment through PAX5. Nat. Immunol. 2024. Oct 18. doi:10.1038/s41590-024-01995-7