La explicación más sencilla del cáncer es que, por cualquier motivo, una célula de nuestro cuerpo ignora su programa biológico y se debilita, multiplicándose una y otra vez y creando un tumor. Esto tiene mucho que ver con un mal uso de su información genética, contenida en sus genes. Pero las células son lo suficientemente inteligentes como para adelantarse e intentan activar una respuesta de emergencia, normalmente a través de genes específicos llamados supresores tumorales. El más conocido es el TP53, que produce la proteína p53 y fue descubierto hace ya más de 40 años.

Los científicos conocen bien a p53. Saben que pone en marcha una amplia cadena de acontecimientos dentro de la célula, que implican la activación de cientos de otros genes que intentarán colectivamente controlar el daño o, como último recurso, matar la célula en beneficio del organismo. Sin embargo, no tenían demasiada información sobre los efectos directos de p53 justo después de su activación y estos son de suma importancia, ya que la inactivación anormal de p53 es un rasgo distintivo de la progresión del cáncer, los conocidos como Hallmarks of Cancer.

Los investigadores, dirigidos por la Dra. Biola M. Javierre, desarrollaron una configuración experimental capaz de detectar los cambios rápidos que se producen tan solo una hora después de la activación de p53 y descubrieron que producía una intensa remodelación de la cromatina (el ADN dentro del núcleo) consistente con la activación de sus dianas. Los resultados se publicaron en la revista de alto impacto Nature Communications y en ellos participaron compañeros de los laboratorios de la Dra. Graupera y el Dr. Sardina, también del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, así como investigadores del Barcelona Supercomputing Center, la University College de Londres y la Florida State University.

En total, el estudio identificó 340 genes diana de p53 que se activaban directamente a través de interacciones de largo alcance, y que implicaban el contacto de regiones específicas de activación en el genoma (potenciadores o enhancers) con los propios genes. Por ello, la cromatina tuvo que reorganizarse físicamente dentro del núcleo. Cabe destacar que el 70% de los genes no se habían relacionado anteriormente con p53.

El equipo también comprobó que el recableado de la cromatina dependía de la presencia del complejo cohesina, un conocido grupo de proteínas encargado de estabilizar los lazos de ADN, precisamente los que permiten las interacciones de largo alcance entre potenciadores y genes, reforzando sus hallazgos.

A pesar de ser un actor clave en la supresión del cáncer, muy pocas estrategias terapéuticas se han dirigido a restaurar la función de p53 en tumores en los que está inactivado, ya sea directamente o a través de sus dianas secundarias. Tal vez, su mecanismo de acción precoz que se acaba de descubrir y la identificación de muchos más genes bajo su control puedan inspirar nuevos enfoques que lleguen a la clínica en el futuro.

La investigación ha sido financiada con ayudas del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Asociación Europea de Hematología y la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer. Algunos de los autores también han recibido financiación del programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la Unión Europea y de la Fundación “La Caixa”.