Introducción

Genética y epigenética de la hematopoyesis normal y maligna en el espacio y el tiempo.

Somos un grupo de científicos apasionados con una insaciable sed de conocimiento sobre la arquitectura espaciotemporal del genoma y sobre su papel en la diferenciación y la función celulares en la salud y en la enfermedad. Nuestro grupo combina innovadoras estrategias experimentales y bioinformáticas para comprender la dinámica y la organización 3D de la cromatina específica de la hematopoyesis normal y neoplásica y su interacción con determinantes no codificantes y elementos reguladores en trans. Nuestro objetivo a largo plazo es seguir progresando en la lucha contra el cáncer. No pararemos hasta encontrar una cura.

Nuestra investigación

Los potenciadores son moduladores críticos de la transcripción génica mediante interacciones físicas con promotores diana que, con frecuencia, se localizan en una posición distal en el genoma. La proximidad física entre los potenciadores y los promotores es posible y viene determinada, en última instancia, por el plegamiento tridimensional de la cromatina dentro del núcleo. Aunque es posible definir los potenciadores mediante rasgos característicos bien establecidos, predecir sus genes diana en una ubicación distal sigue siendo todo un reto debido a la elevada complejidad del estudio de las interacciones potenciador-promotor, así como a la gran variabilidad según el tipo de célula y el estado. Esta brecha de conocimiento es especialmente problemática a la hora de comprender los mecanismos moleculares asociados a las mutaciones y epimutaciones heredadas y adquiridas de novo que están implicadas en enfermedades humanas comunes, dado que todas ellas presentan un elevado número de elementos reguladores.

Con el fin de superar estas limitaciones críticas, recientemente hemos desarrollado un método rentable que requiere escasos datos para mapear y comparar de forma rigurosa interactomas de promotores a alta resolución en poblaciones de células raras que hasta ahora no era posible medir. Este nuevo método amplia la capacidad de estudiar evoluciones del organismo, el compromiso celular in vivo, la respuesta celular a una amplia variedad de estímulos externos y la patogenia de la enfermedad.

Nuestros objetivos

Los principales objetivos de investigación de nuestro laboratorio, motivados por esta falta de conocimiento, son:

1. Definir la organización 3D de la cromatina específica del tipo de célula en células hematopoyéticas humanas. El dogma de la diferenciación hematopoyética humana está siendo debatido en la actualidad. Todas las células sanguíneas se obtienen a partir de células madre hematopoyéticas (CMH), que representan la cúspide de una cascada de diferenciación de los tipos de células progenitoras que da lugar a miles de millones de nuevas células diferenciadas cada día. La diferenciación de CMH, que progresa a través de restricción jerárquica escalonada del potencial de linaje, ha sido objeto de una profunda caracterización a nivel epigenético, transcripcional y funcional. Sin embargo, la contribución de la arquitectura del genoma a la regulación de la hematopoyesis sigue siendo una cuestión sin explorar.

Motivados por esta brecha de conocimiento, intentamos averiguar si los cambios dinámicos en las interacciones de la cromatina entre los promotores de genes y los elementos reguladores pueden determinar las decisiones de transcripción que controlan la hematopoyesis y la función de las células sanguíneas. Dichos hallazgos pueden traer consigo mejoras en las estrategias de medicina regenerativa, especialmente en los trasplantes de médula ósea, que representan uno de los enfoques más prometedores para tratar numerosas enfermedades, incluyendo el cáncer sanguíneo.

1. Identificar la topología del ADN alterado en el cáncer sanguíneo. La arquitectura del genoma desempeña un papel clave en la regulación de la expresión del genoma y en la reparación del ADN. Por tanto, las interacciones de la cromatina son cruciales para la salud celular, y los errores en dichas interacciones pueden dar lugar al desarrollo de una amplia variedad de enfermedades, incluyendo el cáncer sanguíneo. El estudio de estas estructuras 3D alteradas puede ayudar a mejorar el conocimiento del proceso tumoral, proporcionando nuevas oportunidades para el desarrollo de novedosos enfoques de tratamiento y estrategias de diagnóstico.

2. Priorizar los nuevos genes candidatos y rutas relacionados con las leucemias y los linfomas. Durante los últimos años se han identificado miles de determinantes asociados al cáncer sanguíneo. Sin embargo, la mayoría de ellos sigue aún sin explorar debido a que se encuentran en regiones no codificantes diana, frecuentemente en potenciadores y otros elementos reguladores distales. Las alteraciones genéticas y epigenéticas en elementos reguladores distales tienen el potencial de alterar las propiedades reguladoras y, en última instancia, de provocar cambios cuantitativos en la expresión de genes diana distales con resultado patológico. No obstante, en la mayoría de los casos, los genes diana son desconocidos. El estudio de las interacciones físicas entre los promotores de genes y los elementos reguladores nos permitirá conectar los determinantes cis y trans del cáncer sanguíneo con posibles genes diana, dando así prioridad a nuevos genes candidatos y rutas y ofreciendo una visión de los mecanismos reguladores genómicos del cáncer. Además, la interpretación de las regiones no codificantes que están alteradas en el caso de enfermedad también nos ayudará a mejorar la predicción del desenlace de los pacientes y nos permitirá diseñar tratamientos mejores y más personalizados.

Nuestros retos

Con nuestra investigación, esperamos responder a las siguientes preguntas:

• ¿Los cambios dinámicos en las interacciones de la cromatina pueden determinar las decisiones de transcripción que controlan la hematopoyesis y la función de las células sanguíneas?
• ¿Cuáles son los factores clave específicos de cada tipo de célula sanguínea que determinan la arquitectura del genoma?
• ¿Cómo influye la arquitectura alterada del genoma en la transformación maligna?
• ¿Cuál es el papel de los determinantes no codificantes en la predisposición al cáncer y en su desarrollo y recidiva?

La importancia de nuestra investigación

Los cánceres sanguíneos, incluyendo las leucemias y los linfomas, son la principal causa de mortalidad en pacientes pediátricos y adultos en todo el mundo. Buscamos proporcionar información fundamental para comprender el desarrollo y la recidiva del cáncer sanguíneo con el fin de identificar nuevos biomarcadores y novedosas dianas terapéuticas para, en última instancia, mejorar la supervivencia de los pacientes.