Introducció

Genètica i epigenètica de l’hematopoesi normal i maligna en l’espai i el temps

Som un grup de científics apassionats amb una set insaciable de coneixement sobre l’arquitectura espaciotemporal del genoma i sobre el seu paper en la diferenciació i la funció cel·lulars en la salut i en la malaltia. El nostre grup combina innovadores estratègies experimentals i bioinformàtiques per comprendre la dinàmica i l’organització 3D de la cromatina específica de l’hematopoesi normal i neoplàstica i la seva interacció amb determinants no codificants i elements reguladors en trans. El nostre objectiu a llarg termini és continuar progressant en la lluita contra el càncer. No pararem fins a trobar-ne una cura.

La nostra recerca

Els potenciadors són moduladors crítics de la transcripció gènica mitjançant interaccions físiques amb promotors diana que, sovint, es localitzen en una posició distal en el genoma. La proximitat física entre els potenciadors i els promotors és possible i està determinada, en darrera instància, pel plegament tridimensional de la cromatina dins del nucli. Encara que és possible definir els potenciadors mitjançant trets característics ben establerts, predir els seus gens diana en una ubicació distal continua sent tot un repte, a causa de l’elevada complexitat de l’estudi de les interaccions potenciador-promotor i de la gran variabilitat segons el tipus de cèl·lula i l’estat. Aquesta bretxa de coneixement és especialment problemàtica a l’hora de comprendre els mecanismes moleculars associats a les mutacions i les epimutacions heretades i adquirides de novo que estan implicades en malalties humanes comunes, atès que totes presenten un elevat nombre d’elements reguladors.

Amb la finalitat de superar aquestes limitacions crítiques, recentment hem desenvolupat un mètode rendible que requereix escasses dades per comparar de manera rigorosa interactomes de promotors a alta resolució en poblacions de cèl·lules rares que, fins ara, no era possible mesurar i mapar. Aquest nou mètode amplia la capacitat d’estudiar evolucions de l’organisme, el compromís cel·lular in vivo, la resposta cel·lular a una àmplia varietat d’estímuls externs i la patogènia de la malaltia.

Els nostres objectius

Els objectius principals de recerca del nostre laboratori, motivats per aquesta falta de coneixement, són:

1. Definir l’organització 3D de la cromatina específica del tipus de cèl·lula en cèl·lules hematopoètiques humanes. El dogma de la diferenciació hematopoètica humana es debat actualment. Totes les cèl·lules sanguínies s’obtenen a partir de cèl·lules mare hematopoètiques (CMH), que representen la cúspide d’una cascada de diferenciació dels tipus de cèl·lules progenitores que dona lloc a milers de milions de noves cèl·lules diferenciades cada dia. La diferenciació de CMH, que progressa a través de restricció jeràrquica escalonada del potencial de llinatge, ha estat objecte d’una profunda caracterització a escala epigenètica, transcripcional i funcional. Tot i això, la contribució de l’arquitectura del genoma a la regulació de l’hematopoesi continua sent una qüestió sense explorar. Motivats per aquesta bretxa de coneixement, intentem esbrinar si els canvis dinàmics en les interaccions de la cromatina entre els promotors de gens i els elements reguladors poden determinar les decisions de transcripció que controlen l’hematopoesi i la funció de les cèl·lules sanguínies. Aquestes troballes poden comportar millores en les estratègies de medicina regenerativa, especialment en els trasplantaments de medul·la òssia, que són un dels enfocaments més prometedors per tractar nombroses malalties, inclòs el càncer sanguini.

2. Identificar la topologia de l’ADN alterat en el càncer sanguini. L’arquitectura del genoma exerceix un paper clau en la regulació de l’expressió del genoma i en la reparació de l’ADN. Per tant, les interaccions de la cromatina són crucials per a la salut cel·lular, i els errors en aquestes interaccions poden donar lloc al desenvolupament d’una àmplia varietat de malalties, inclòs el càncer sanguini. L’estudi d’aquestes estructures 3D alterades pot ajudar a millorar el coneixement del procés tumoral i proporcionar noves oportunitats per al desenvolupament de nous enfocaments de tractament i estratègies de diagnòstic.

3. Prioritzar els nous gens candidats i les rutes relacionades amb les leucèmies i els limfomes. Durant els darrers anys s’han identificat milers de determinants associats al càncer sanguini. Amb tot, la majoria continuen encara sense explorar, pel fet que es troben en regions no codificants diana, sovint en potenciadors i altres elements reguladors distals. Les alteracions genètiques i epigenètiques en elements reguladors distals tenen el potencial d’alterar-ne les propietats reguladores i, en darrera instància, de provocar canvis quantitatius en l’expressió de gens diana distals amb resultat patològic. No obstant això, en la majoria dels casos, els gens diana són desconeguts. L’estudi de les interaccions físiques entre els promotors de gens i els elements reguladors ens permetrà connectar els determinants cis i trans del càncer sanguini amb possibles gens diana i, d’aquesta manera, donar prioritat a nous gens candidats i rutes i oferir una visió dels mecanismes reguladors genòmics del càncer. A més, la interpretació de les regions no codificants que estan alterades en el cas de malaltia també ens ajudarà a millorar la predicció del desenllaç dels pacients i ens permetrà dissenyar tractaments millors i més personalitzats.

Els nostres reptes

Amb la nostra recerca, esperem respondre a les preguntes següents:

• Els canvis dinàmics en les interaccions de la cromatina poden determinar les decisions de transcripció que controlen l’hematopoesi i la funció de les cèl·lules sanguínies?
• Quins són els factors clau específics de cada tipus de cèl·lula sanguínia que determinen l’arquitectura del genoma?
• Com influeix l’arquitectura alterada del genoma en la transformació maligna?
• Quin és el paper dels determinants no codificants en la predisposició al càncer i en el seu desenvolupament i recidiva?

Importància de la nostra recerca

Els càncers sanguinis, inclosos les leucèmies i els limfomes, són la causa principal de mortalitat en pacients pediàtrics i adults arreu del món. Busquem proporcionar informació fonamental per comprendre el desenvolupament i la recidiva del càncer sanguini amb la finalitat d’identificar nous biomarcadors i noves dianes terapèutiques per millorar, en darrera instància, la supervivència dels pacients.