La leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B (LLA-B) és un tipus de càncer de la sang molt agressiu i potencialment mortal. És el càncer infantil més comú, en concret representa el 35 % dels casos pediàtrics, però pot afectar persones de qualsevol edat. La teràpia amb cèl·lules CAR-T ha millorat significativament el pronòstic dels pacients amb LLA-B, però es continuen produint recaigudes en més del 50 % dels casos, deixant molts pacients amb opcions de tractament limitades. Per això es continua investigant per abordar aquest problema i millorar l’eficàcia de la teràpia CAR-T.

La recaiguda és un dels principals reptes en el tractament de la leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B (LLA-B). Una de les qüestions clau que s’investiga és per què les cèl·lules CAR-T, que són un medicament viu, de vegades no responen davant les cèl·lules canceroses, fins i tot quan hi són presents. Un equip de recerca ha estudiat la interacció entre el tumor i les cèl·lules immunitàries, incloses les CAR-T, i ha trobat una pista molt prometedora.

L’estudi mostra que els tumors de LLA-B podrien aprofitar-se dels mecanismes naturals de defensa de l’organisme, en concret de les vies de punts de control immunitari. Aquestes vies actuen com “interruptors d’apagada” i indiquen a les cèl·lules immunitàries que aturin la seva activitat un cop eliminada la infecció o la amenaça. No obstant això, els tumors poden segrestar aquest sistema i així evitar que el sistema immunitari els ataqui.

Cèl·lules CAR-T “apagades” pel tumor

En el cas de la LLA-B, l’equip de recerca ha descobert que les cèl·lules leucèmiques en recaiguda presenten nivells anormalment elevats de galectina-9, un lligand que forma part del sistema de punts de control immunitari. D’altra banda, les cèl·lules CAR-T expressen alts nivells de TIM-3, un receptor que normalment interactua amb la galectina-9 per suprimir l’activitat immunitària. El tumor aprofitaria aquesta interacció per "apagar" les cèl·lules CAR-T, permetent que el càncer persisteixi.

Per abordar aquest problema, l’equip de recerca ha provat un enfocament innovador: ha creat un lligand TIM-3 fals, una versió soluble de la proteïna TIM-3, que bloqueja la interacció entre el lligand i el receptor. La idea és que aquest lligand fals impedeixi que el tumor desactivi les cèl·lules CAR-T, sense afectar directament la seva activitat immunitària.

En proves de laboratori, amb ratolins modificats genèticament que portaven cèl·lules humanes de LLA-B, els resultats han sigut prometedors. Les cèl·lules CAR-T dissenyades per secretar el lligand TIM-3 fals han mostrat una major eficàcia contra la leucèmia i una persistència prolongada a l’organisme.

Tot i que encara es troba en fase preclínica, aquesta recerca és un primer pas important per millorar els tractaments en pacients amb LLA-B. L’objectiu és augmentar l’eficàcia de la teràpia CAR-T i reduir les recaigudes, dos dels principals reptes als quals s’enfronten els pacients que reben aquests tractaments.

Aquest enfocament també podria obrir el camí al desenvolupament de “cèl·lules CAR-T blindades” i ampliar el potencial de la teràpia CAR-T pel tractament de tumors sòlids en el futur.

Aquest estudi internacional ha estat liderat per equips de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras i l'Hospital Universitari 12 d’Octubre – Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO), en col·laboració amb la Universitat de Salamanca, l’Hospital Clínic i altres institucions de recerca espanyoles i europees. L’equip de recerca ha estat dirigit per Aïda Falgàs, Rodrigo Lázaro-Gorines i Samanta Romina Zanetti, sota la supervisió de Pablo Menéndez, Clara Bueno i Luis Álvarez-Vallina.

Aquesta recerca ha estat finançada en part per la Generalitat de Catalunya, el Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats i la Unió Europea a través del programa Next Generation. L'equip de recerca també ha rebut finançament d’iniciatives privades, entre les quals destaquen la Fundació Josep Carreras, l'Obra Social La Caixa, l'Associació Espanyola Contra el Càncer, la Fundació Unoentrecienmil, la Fundació Cris contra el Càncer i la Fundació FERO.

Article de referència:

“A TIM-3-Fc decoy secreted by engineered T cells improves CD19 CAR-T cell therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia” Falgàs A, Lázaro-Gorines R, Zanetti SR, Rubio-Pérez L, Martinez-Moreno A, Vinyoles M, Guerrero-Murillo M, Fernandez-Fuentes N, Roca-Ho H, Tirado N, Panisello C, Velasco-Hernandez T, Mayado A, Pérez-Pons A, Genesca E, Ribera JM, Ribera J, Camos M, Ramírez-Orellana M, Anguita E, Ballerini P, Fuster JL, Juan M, González-Navarro EAA, Locatelli F, Stam RWW, Querol S, Velasco P, Ortiz-Maldonado V, Martínez-Cibrian N, Delgado J, Orfao A, Alvarez-Vallina L, Bueno C, Menendez P. Blood. 2025 Mar 16:blood.2024025440. https://doi.org/10.1182/blood.2024025440