El càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC per les sigles en anglès) és el tipus més comú de càncer de pulmó, que és la principal causa de mort per càncer i representa aproximadament 1,8 milions de morts cada any, a tot el món . Des del punt de vista molecular, molts tumors de NSCLC mostren un equilibri aberrant entre l'activitat dels gens que promouen la progressió del càncer (anomenats oncogens) i els gens que l'eviten (gens supressors de tumors). Entre ells, destaquen SIRT7 i ARF.

El Dr. Alessandro Ianni és investigador sènior al Laboratori de Biologia de la Cromatina de l'Institut Josep Carreras, dirigit pel Dr. Alejandro Vaquero, i compta amb el suport de la prestigiosa beca Marie Skłodowska-Curie. El grup fa molt de temps que estudia SIRT7, conegut per la seva àmplia gamma de funcions. SIRT7 actua com un oncogèn durant la progressió de NSCLC, ja que quantitats elevades de SIRT7 estan relacionades amb l'expansió cel·lular i un mal pronòstic general. D'altra banda, ARF és un gen supressor de tumors i la seva activitat limita el creixement tumoral i promou la mort cel·lular.

La relació entre SIRT7 i ARF havia estat esquiva fins a la publicació dels darrers resultats del Dr. Ianni i el Dr. Braun, on demostren que SIRT7 s'uneix directament a ARF dins del nucli de la cèl·lula tant in vitro com in vivo, tot evitant la seva estabilització i, per tant, promovent-ne la degradació. Aquest contacte es produeix en una àrea especialitzada del nucli, anomenada nuclèol, i implica una tercera proteïna, la nucleofosmina (NPM), encarregada d'estabilitzar ARF.

El treball l'han desenvolupat l'equip científic en col·laboració amb la Universitat de Vic (Barcelona) i la Universitat Nankai (Xina). Els resultats de l'estudi, publicat recentment a la prestigiosa revista PNAS, la revista oficial de l'Acadèmia Nacional de Ciències dels Estats Units, van mostrar una activació reduïda d'altres gens supressors de tumors a causa de la concentració més baixa d'ARF. Per contra, l'activitat oncogènica de SIRT7 desequilibra efectivament la cèl·lula cap a la progressió del càncer. Aquests resultats s'han obtingut en models cel·lulars i cèl·lules tumorals implantades en ratolins (xenoempelts), encara lluny de les aplicacions clíniques.

A més a més, els investigadors van descobrir que la simple inactivació de SIRT7 tenia un efecte limitat sobre la degradació d'ARF, cosa que significa que per mantenir alts els nivells d'ARF a les cèl·lules de NSCLC calia reduir de forma efectiva la quantitat de SIRT7, no només la seva activitat com s'havia suggerit en publicacions anteriors com a possible opció terapèutica.

El present estudi, doncs, podria ser de gran transcendència, ja que no només revela els mecanismes que condueixen a la tumorigènesi mediada per SIRT7 en els casos de NSCLC (el contacte directe amb ARF, que competeix amb NPM), sinó que també apunta cap a una possible intervenció terapèutica en forma de fàrmacs capaços de reduir els nivells de SIRT7, en lloc de centrar-se en els seus inhibidors, cosa que podria impactar significativament en el tractament del càncer de pulmó en el futur.

Article de referència: “SIRT7 promotes lung cancer progression by destabilizing the tumor suppressor ARF” Poonam Kumari, Shahriar Tarighi, Eva Fuchshuber, Luhan Li, Irene Fernández-Duran, Meilin Wang, Joshua Ayoson, Jose Manuel Castelló-García, Andrés Gámez-García, Maria Espinosa-Alcantud, Krishnamoorthy Sreenivasan, Stefan Guenther, Mireia Olivella, Rajkumar Savai, Shijing Yue, Alejandro Vaquero, Thomas Braun and Alessandro Ianni June 13, 2024121 (25). https://doi.org/10.1073/pnas.2409269121