Un equipo de investigación revela la diversidad genética de las recaídas en la leucemia linfoblástica aguda de células T
Un nuevo estudio del equipo de LLA-T, del grupo de Leucemia linfoblástica aguda (LLA) del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, ofrece nuevas claves sobre la evolución de las células resistentes al tratamiento desde el diagnóstico hasta la recaída, la principal causa del fracaso terapéutico en la LLA. Según la investigación, el 60% de los pacientes de la cohorte analizada presentaban células leucémicas con mutaciones asociadas a la recaída ya presentes en el tumor desde el diagnóstico, aunque en cantidades apenas detectables. La búsqueda de estas células específicas en el momento del diagnóstico podría ayudar a diseñar intervenciones terapéuticas preventivas de forma personalizada.
La recaída es una de las grandes preocupaciones en la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T). Aunque la quimioterapia inicial suele ser bastante eficaz para lograr la remisión completa inicial, entre el 30 y el 50% de los pacientes adultos pueden sufrir una recaída a medio plazo, con tasas de supervivencia bajas. Desde un punto de vista biológico, las células que reaparecen presentan mutaciones específicas que les confieren una mayor resistencia a los fármacos antitumorales y, por tanto, pueden expandirse tras el tratamiento inicial.
La cuestión de dónde provienen estas células ha sido una constante en el campo de la genética del cáncer durante mucho tiempo. Existen evidencias que apoyan la idea de que la propia quimioterapia puede inducir mutaciones en las células cancerosas y contribuir a crear las condiciones necesarias para la recaída. Sin embargo, algunas recaídas aparecen pronto, lo que sugiere que las células mutadas ya podrían estar presentes en el tumor primario y simplemente ser seleccionadas por el tratamiento. Un estudio reciente, publicado en la revista especializada Hemasphere por la Dra. Celia González-Gil y supervisado por la Dra. Eulàlia Genescà, aporta nuevos datos que apuntan a que la respuesta a esta pregunta clásica sería mixta, con una proporción mayor de lo esperada de recaídas originadas en la diversidad genética del tumor inicial.
El equipo aprovechó dos ensayos del grupo PETHEMA y analizó 74 muestras emparejadas de 37 pacientes adultos que sufrieron recaídas (una muestra tomada en el diagnóstico y otra en el momento de la recaída) para investigar si las anomalías genéticas encontradas en las células en recaída ya estaban presentes en el tumor no tratado o si, por el contrario, eran consecuencia de nuevos eventos mutacionales posteriores al tratamiento. Las muestras se analizaron utilizando tecnologías genéticas de vanguardia como la secuenciación genómica y el análisis single-cell.
Los resultados mostraron que la respuesta era mucho más compleja, y que la recaída puede producirse de muchas maneras. Por un lado, las investigadoras identificaron pacientes con células portadoras de mutaciones en los genes N/KRAS, ya presentes en el diagnóstico, que eran resistentes a tratamientos de primera línea como el metotrexato o la prednisona. Estas células representan un “perfil de resistencia”, pueden sobrevivir al tratamiento y son un indicador de recaída ya conocido.
Se identificó un segundo perfil, el “perfil de recaída”, con alteraciones en varios genes, incluido NT5C2. Las mutaciones en este gen en células de recaída se relacionaron con resistencia al tratamiento de mantenimiento, que habitualmente se administra seis meses después del diagnóstico. Estas células mutadas no se detectaban rutinariamente en el diagnóstico y, por tanto, se consideraban inicialmente eventos mutacionales secundarios aparecidos en la recaída. Sin embargo, mediante el uso de análisis single-cell ultra-sensible, el equipo pudo detectar pequeñas poblaciones de estas células en muestras tomadas en el momento del diagnóstico, lo que indica que realmente podrían formar parte de la diversidad genética inicial del tumor.
Aunque estos resultados respaldan la idea de que muchas células de recaída ya están presentes en el diagnóstico (en el 60% de los casos de la cohorte PETHEMA), siendo la sensibilidad de los métodos la que marca la diferencia, las investigadoras reconocen que en torno al 40% de los casos no encajan en ninguno de los perfiles descritos, lo que refuerza la idea de que, en efecto, existen distintos mecanismos de recaída.
Comprender la recaída es fundamental para ajustar mejor los tratamientos de forma personalizada. Tal y como demuestra este estudio, la diversidad tumoral en el momento del diagnóstico tiene un enorme impacto en la probabilidad de recaída a corto y medio plazo. El uso de metodologías avanzadas en el ámbito clínico permitirá una caracterización precisa de los pacientes y elegir el tratamiento adecuado desde el principio.
Esta investigación ha sido financiada por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), el ISCIII, cofinanciada por el programa ERDF/ESF de la Unión Europea, y con ayudas de los gobiernos español y catalán y de Leukaemia Stiftung. No se han utilizado herramientas de IA generativa en esta noticia.
Artículo de referencia: González-Gil, C., Lopes, T., Morgades, M., Fuster-Tormo, F., Montesinos, P., Medina, C.R., Hermosín, L., González-Martínez, T., Queipo, M.-P., González-Campos, J., Martínez-Sánchez, P., Díaz-Beya, M., Coll, R., Maluquer, C., Zamora, L., Artola, T., Vall-Llovera, F., Tormo, M., Torrent, A., Martínez-Laperche, C., Gil-Cortés, C., Barba, P., Cervera, M., Ribera, J., Fernández-Delgado, M., Ayala, R., Cladera, A., Mateos, M.C., Vidal, M.J., Feliu, J., Torres, A., Azaceta, G., Calasanz, M.J., Bigas, A., Esteller, M., Orfao, A., Ribera, J.M. and Genescà, E. (2025), Genetic evolution and relapse-associated mutations in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia patients treated in PETHEMA trials. HemaSphere, 9: e70148. https://doi.org/10.1002/hem3.70148