Durant el desenvolupament, les cèl·lules creixen, s’expandeixen i migren per formar teixits i òrgans de manera molt controlada. Hi ha nombroses vies intracel·lulars (conjunts de cascades de senyals dins de la cèl·lula) que regulen aquests processos per evitar que es produeixi un creixement descontrolat que pugui donar lloc a malformacions o càncer. Una d’aquestes vies és l’eix PTEN/PI3K, un complex sistema perfectament equilibrat de reaccions químiques.

Les mutacions en el gen PTEN solen provocar una sobreactivació de PI3K i, en conseqüència, el desequilibri del sistema. Això pot desencadenar el desenvolupament de diferents tipus de càncer, com el de mama i pròstata, i quan la mutació és present a la línia germinal, pot donar lloc a diversos trastorns. Des del punt de vista clínic, aquests trastorns s’agrupen sota el terme síndrome de tumor hamartoma PTEN (PHTS) i presenten un espectre de manifestacions altament heterogeni en els pacients. Actualment, moltes d’aquestes manifestacions continuen sense abordar-se adequadament, principalment a causa de la limitada comprensió de la malaltia. Precisament, el desconeixement sobre l’origen dels fenotips associats a PHTS ha obstaculitzat tant el desenvolupament de models preclínics com la implementació de teràpies moleculars dirigides.

El que sí que se sap és que les mutacions en PI3K que afecten les cèl·lules endotelials, aquelles que recobreixen la capa interna dels vasos sanguinis, provoquen malformacions vasculars. No és sorprenent, per tant, que fins a un de cada dos pacients amb PHTS desenvolupi malformacions vasculars durant la primera infància. Aquestes lesions solen associar-se a dolor intens i inflamació, i les principals estratègies terapèutiques són la cirurgia i l’embolització, un procediment que consisteix en el bloqueig deliberat dels vasos sanguinis afectats. No obstant això, segons la localització i l’extensió de les lesions, aquestes opcions poden no ser viables, deixant els pacients sense alternatives terapèutiques.

El grup de Patobiologia Endotelial i Microambient de l’Institut Josep Carreras, dirigit per la Dra. Mariona Graupera, en col·laboració amb la Dra. Sandra Castillo, investigadora de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD) i antiga membre del laboratori de la Dra. Graupera, i la Dra. Eulàlia Baselga, responsable de la Unitat de Dermatologia Pediàtrica de l’Hospital Sant Joan de Déu, ha investigat la causa genètica de les malformacions vasculars associades a PHTS. Després d’una anàlisi exhaustiva de biòpsies i cèl·lules endotelials derivades de pacients, han descobert que els pacients amb PHTS havien substituït una de les seves còpies funcionals del gen PTEN per una còpia no funcional, en un mecanisme conegut com a disomia uniparental. Mitjançant una sèrie d’experiments en ratolins, van poder demostrar que aquesta alteració explica la majoria dels efectes observats posteriorment a la vasculatura.

Aquest descobriment genètic, recentment publicat a la prestigiosa revista científica Cancer Discovery, de l’American Association for Cancer Research, ha permès generar el primer model murí de malformacions vasculars associades a PHTS. Gràcies a aquest model, l’equip de recerca ha pogut estudiar els efectes de dos fàrmacs anticancerígens coneguts per contrarestar l’acció de PI3K, imitant la funció que exerciria PTEN si estigués present. Els estudis han demostrat que bloquejar els efectors de senyal de PI3K, a la cascada metabòlica, amb inhibidors com la rapamicina o el capivasertib redueix significativament el creixement vascular. En canvi, la inhibició específica de PI3K amb alpelisib no ha mostrat un benefici substancial. A partir d’aquests resultats, l’equip ha dut a terme una prova de concepte d’activitat clínica, en què el tractament off-label amb rapamicina en dos pacients amb PHTS va aconseguir reduir el sobrecreixement vascular i eliminar el dolor associat a les lesions.

Aquests descobriments són de gran importància, ja que la capacitat de frenar els efectes del PHTS des de les primeres fases podria millorar significativament la supervivència i la qualitat de vida dels pacients. A més, el PHTS sol diagnosticar-se en adults quan el càncer ja ha progressat. Com que les malformacions vasculars són una manifestació pediàtrica del PHTS, l’equip de recerca creu que aquest descobriment podria facilitar un diagnòstic més precoç de la malaltia.

Aquesta recerca ha estat finançada per la PTEN Research Foundation, el Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats d’Espanya i la Fundació “la Caixa”. No s’han utilitzat eines d’intel·ligència artificial generativa en l’elaboració d’aquesta nota de premsa.

Artícle de referència: Sandra D. Castillo, Xabier Perosanz, Andrew K. Ressler, Marta Ivars, Jairo Rodriguez, Carlota Rovira, Emanuele M. Nola, Judith Llena, Joaquim Grego-Bessa, Monica Roldan, Raquel Arnau, Anabel Martínez-Romero, Ignasi Barber, Miguel Bejarano, Asuncion Vicente, Veronica Celis, Héctor Salvador, Jaume Mora, Douglas A. Marchuk, Eulalia Baselga, Mariona Graupera; Somatic uniparental disomy of PTEN in endothelial cells causes vascular malformations in patients with PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. Cancer Discov 2025; https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0807