Durante mucho tiempo, la genética y la epigenética del cáncer se han centrado en las alteraciones de los genes, las proteínas y su actividad para comprender qué es lo que hace que una célula funcione mal y se vuelva cancerosa. Sin embargo, el funcionamiento interno de una célula implica la formación de enormes redes de genes altamente complejas, controladas por pequeños elementos reguladores dispersos que contactan físicamente con regiones del ADN.

Muchos cánceres muestran alteraciones en estas redes debido, por ejemplo, a ganancias, pérdidas o reordenamientos de ADN en las que, si bien los genes están perfectamente bien, el hecho de estar en una posición diferente en el núcleo interrumpe su capacidad de contacto con sus elementos reguladores y destruye la red. El estudio de estas interacciones, conocido como el interactoma, es uno de los campos más desconocidos de la biología del cáncer y un auténtico reto para los científicos.

Analizar el interactoma no es una tarea fácil. Para hacerlo, los investigadores extraen con cuidado el ADN de las células cancerosas, tomando todas las precauciones posibles para no alterar las partes del genoma que “se comunican entre sí”. Luego, mediante algunos trucos bioquímicos, fijan las interacciones y revelan qué genes y elementos reguladores se encuentran en contacto físico. Al comparar las células sanas con las cancerosas, pueden distinguir el "discurso" aberrante de las neoplasias malignas.

Hasta ahora, esta metodología necesitaba una buena cantidad de ADN para tener éxito y, por lo tanto, estaba lejos de la práctica clínica ya que en las biopsias el tamaño de muestra es limitado. Esto puede ahora cambiar gracias a liCHi-C, un nuevo método desarrollado por el Laboratorio de Organización 3D de la Cromatina liderado por la Dra. Biola M. Javierre, en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, centro público perteneciente a la red CERCA de la Generalitat de Catalunya.

En una publicación reciente en Nature Communications, firmada por Laureano Tomás-Daza y Llorenç Rovirosa como autores principales, demuestran que el interactoma de un tumor en particular se puede analizar directamente a partir de muestras de pacientes en lugar de modelos in vitro, lo que supone un gran avance. Esta hazaña se basa en el hecho de que liCHi-C, una versión mejorada de un método anterior, funciona con tan solo 50000 células en lugar de los millones necesarios para otros métodos. Esta reducción sustancial del tamaño de la muestra es posible gracias a la combinación de un protocolo experimental simplificado con nuevas herramientas bioinformáticas.

Junto con compañeros del Instituto Josep Carreras, el Barcelona Supercomputing Center, Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute, Sant Joan de Déu, IDIBAPS y el Hospital Clinic entre otros, los investigadores han podido aumentar la resolución de los mapas del interactoma durante el desarrollo de las células madre hematopoyéticas, tanto de donantes sanos como de pacientes con cáncer. De esta manera, han identificado un conjunto de redes alteradas en pacientes de leucemia y sobre las que podría actuarse a nivel terapéutico. Además, demuestran que se puede usar liCHi-C para identificar grandes reordenamientos de ADN con mayor precisión y comprender el papel de las alteraciones en regiones no codificantes del genoma en el desarrollo del cáncer.

Entender las “conversaciones aberrantes” entre genes en las células cancerosas puede ayudar a desarrollar nuevas terapias, destinadas a interrumpir la "charla tóxica" dentro de ellas. Todavía estamos lejos de la clínica, pero liCHi-C es el primer paso hacia una descripción más amplia y rica de lo que sucede dentro de una célula cancerosa, uno de los grandes hitos de la investigación biomédica.

Publicación de referencia:

Tomás-Daza, L., Rovirosa, L., López-Martí, P. et al. Low input capture Hi-C (liCHi-C) identifies promoter-enhancer interactions at high-resolution. Nat Commun 14, 268 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-35911-8