Gracias a la integración de la genómica (variaciones en los genes), la proteómica (abundancia de las proteínas) y la fosfoproteómica (estado de activación de las proteínas), un grupo de investigadores ha podido obtener por primera vez una visión específica de cómo las alteraciones genéticas de los genes clave para la aparición del cáncer allanan el camino a la malignidad celular. En un conjunto de cuatro publicaciones en una de las revistas de investigación más importantes, Cell, en su sección especializada en cáncer, Cancer Cell, los investigadores del Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC) describen cómo las alteraciones del ADN en los genes impulsores del cáncer se traducen en disfunciones específicas de la maquinaria celular que conducen a su transformación oncogénica y a otras consecuencias. El Dr. Eduard Porta, líder del grupo de Inmunogenómica del cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, centro CERCA de la Generalitat de Cataluña, firma como coautor dos de los trabajos que se han publicado hoy.

Las células cancerosas se comportan muy mal. Durante décadas, los científicos han intentado comprender los porqués y los cómos de este comportamiento y han descrito miles de alteraciones del ADN que afectan a genes clave para la aparición y progresión del cáncer. Su hipótesis era que esos genes que llevan a la aparición del cáncer se traducían en proteínas que controlan aspectos importantes del funcionamiento interno de la célula que, cuando se alteraban, podían desencadenar en los llamados Hallmarks of Cancer o hitos del cáncer, que son aquellos elementos que hacen que una célula se convierta en tumoral. Sin embargo, el mecanismo de las células es mucho más complejo que unos genes produciendo proteínas. El consorcio CPTAC quiso ir más allá de la genómica y utilizó la proteómica funcional para comparar 1065 genomas de 10 tipos distintos de cáncer, con el objetivo de averiguar qué hay en común entre todos ellos en cuanto a mutaciones, expresión génica e interacciones proteínicas. Sus hallazgos sentarán las bases de la comprensión profunda del cáncer en los próximos años y ayudarán a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en los daños funcionales del interior de las células cancerosas.

Al comparar células cancerosas con células no cancerosas estrechamente relacionadas de los mismos pacientes, los investigadores detectaron mutaciones del ADN con efectos significativos en 59 genes que son comunes en todos los tipos de cáncer. Un análisis detallado mostró que muchas alteraciones afectaban a la actividad de esos genes, aumentando o disminuyendo la abundancia de sus productos (ARN o proteínas). En un segundo artículo en Cancer Cell, el Dr. Porta y el resto de los investigadores descubrieron que las alteraciones epigenéticas también afectaban a la actividad de los genes, con los mismos resultados. Como era de esperar, los genes conocidos por suprimir la progresión tumoral (llamados genes supresores de tumores) tendían a estar menos activos, mientras que los genes que se sabe que promueven la progresión del cáncer (llamados oncogenes) tendían a estar sobreactivados.

La identificación de los genes impulsores del cáncer es de suma importancia ahora que el diagnóstico molecular se está generalizando en todo el mundo. Aun así, hay una gran distancia entre la actividad de un gen y sus consecuencias funcionales, que son las responsables finales de los síntomas y hacia las que se dirigen los fármacos. Por ello, el equipo de investigadores fue más allá y analizó cómo las mutaciones en esos genes impulsores del cáncer afectaban mecánicamente al funcionamiento interno de la célula.

En el artículo, los investigadores describen cómo según la cantidad de proteínas de las células cancerosas se reconfiguran las redes de contacto proteína-proteína, que desencadenan en programas celulares que promueven el cáncer. Además, las mutaciones pueden afectar a lugares importantes de la proteína y suprimir su capacidad de unirse entre ellas o de activarse correctamente, lo que perjudica también la formación de las grandes redes proteicas. Estos resultados demuestran la importancia de la proteómica en la investigación del cáncer para comprender las consecuencias más allá de la mutación o la alteración epigenética.

La cantidad de datos analizados es tan grande que el equipo pudo explorar los efectos de largo alcance de las proteínas defectuosas e ir más allá de sus interacciones inmediatas. Muchas proteínas desempeñan papeles en varios sistemas celulares, y su presencia o ausencia puede afectar a una amplia gama de funciones celulares. En general, las mutaciones en muchos genes impulsores del cáncer tuvieron consecuencias muy similares, lo que sugiere que se condensan en menos programas celulares. Sin embargo, otras mutaciones mostraron alternativas incompatibles que podrían explotarse terapéuticamente en el futuro. Algunos de los tumores de la muestra presentaban una mayor infiltración del sistema inmunitario que otros. Los investigadores se preguntaron si las alteraciones genéticas en los impulsores del cáncer podrían causar la formación de proteínas aberrantes (neoantígenos) capaces de despertar al sistema inmunitario. Sus resultados confirmaron una fuerte correlación entre la mutación y la infiltración del sistema inmunitario, especialmente en el caso de algunos grupos de proteínas impulsoras del cáncer muy abundantes, lo que podría tener un impacto en las vías terapéuticas a pacientes con tumores similares.

En general, los hallazgos del equipo de investigación aconsejan una aplicación más activa de la proteómica funcional y los paneles proteogenómicos en la práctica clínica, que ayudarían a entender mejor los aspectos funcionales de un determinado tumor, más allá de sus meras alteraciones genéticas. Los comportamientos funcionales erróneos en las células cancerosas podrían ser importantes no solo para la generación de una nueva ola de fármacos contra el cáncer, sino también para seleccionar la mejor opción de tratamiento en la medicina personalizada.