Descubren cómo superar la resistencia a bortezomib en el linfoma de células del manto
El grupo de Investigación traslacional en linfoma del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras ha descubierto que reducir los niveles de TRIM24 en el linfoma de células del manto podría ayudar a superar la resistencia a la quimioterapia estándar con bortezomib y restaurar la sensibilidad al fármaco durante la recaída. Este estudio, fruto de una colaboración internacional, empleó enfoques innovadores para sentar las bases de futuras investigaciones en pacientes humanos tras las pruebas preliminares en modelos preclínicos.
El linfoma de células del manto (MCL, por sus siglas en inglés) es una forma agresiva de linfoma no Hodgkin que presenta una alta tasa de recaída tras el tratamiento. El bortezomib, una de las quimioterapias más utilizadas, es un fármaco que inhibe el proteasoma, un sistema esencial de eliminación de proteínas innecesarias dentro de la célula para mantener su buen funcionamiento.
La resistencia al tratamiento es un problema preocupante para los pacientes, ya que reduce sus opciones terapéuticas. Para comprender mejor cómo se desarrolla esta resistencia, un equipo de investigación dirigido por la Dra. Núria Profitós (Instituto Josep Carreras), Corentin Bouvier y María González-Santamarta (ambos del Laboratoire de Chimie de Coordination-CNRS, Toulouse) estudió los sistemas celulares implicados e identificó un actor clave: TRIM24.
Según el estudio, publicado recientemente en la prestigiosa revista Cell Death Discovery del grupo Nature, las células de MCL resistentes a bortezomib presentaban niveles más elevados de TRIM24 en comparación con las células sensibles al fármaco. Este aumento podría inducir un cambio entre dos sistemas distintos de degradación de proteínas innecesarias: el proteasoma y la autofagia. Dado que el bortezomib inhibe el primero, el cambio al segundo sistema permite que las células sobrevivan a pesar del tratamiento. Esto llevó a la pregunta clave: ¿qué ocurriría si se redujeran los niveles de TRIM24?
Gracias a modelos preclínicos in ovo, una metodología de vanguardia que estudia el desarrollo del cáncer en huevos, en lugar de modelos animales más complejos, el equipo confirmó que reducir TRIM24 en células de MCL restauraba con éxito la sensibilidad al bortezomib. De hecho, cuando los tumores fueron tratados con una combinación de bortezomib y un PROTAC para dTRIM24 (un fármaco selectivo que degrada TRIM24 dentro de la célula), las células cancerosas previamente resistentes murieron en una mayor proporción.
El siguiente paso será trasladar estos hallazgos al ámbito clínico para evaluar si los resultados preclínicos se replican en pacientes humanos. Mientras tanto, esta investigación ha demostrado que las nuevas tecnologías, como los modelos preclínicos in ovo y los fármacos PROTAC, ya sea en monoterapia o en combinación, podrían consolidarse en los próximos años como potentes enfoques anticancerígenos en linfomas y otros tipos de cáncer.
La investigación ha sido financiada en parte por el programa Horizon 2020 de la UE (proyecto UbiCODE), el Téléthon francés, la Fondation Toulouse Cancer Santé (proyecto PROTRIM), los programas REPERE y prématuration (ubipièges) de Occitanie, el Fondo de Investigación Sanitaria y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) a través del programa Interreg V-A España-Francia-Andorra (POCTEFA) (PROTEOblood). No se han utilizado herramientas de inteligencia artificial generativa en la elaboración de esta noticia.
Artículo de referencia: Bouvier, C., Gonzalez-Santamarta, M., Profitós-Pelejà, N. et al. “Role of TRIM24 in the regulation of proteasome-autophagy crosstalk in bortezomib-resistant mantle cell lymphoma”. Cell Death Discov. 11, 108 (2025). https://doi.org/10.1038/s41420-025-02355-6