Introducción

La investigación de nuestro laboratorio se centra en comprender y aprovechar las características únicas del cáncer que podrían usarse como dianas para detener la enfermedad. Nos centramos en la reprogramación metabólica de las células tumorales, algo que se considera un rasgo definitorio del cáncer. Con frecuencia, las células tumorales alteran su metabolismo para permitir un rápido crecimiento y proliferación. Sin embargo, esas mismas reacciones metabólicas también producen toxinas dañinas, tales como formaldehído y especies reactivas del oxígeno, que pueden provocar daños en las células cancerosas. Nuestra investigación busca identificar los mecanismos que usan las células cancerosas para protegerse a sí mismas de esas toxinas, así como aprovechar dichos mecanismos para desarrollar nuevas terapias antineoplásicas.

Nuestra investigación

Defensas celulares contra metabolitos tóxicos en la leucemia aguda

El glutatión (GSH) es, probablemente, el antioxidante más abundante que protege las células del daño oxidativo causado por especies reactivas del oxígeno (ERO). También es una importante molécula necesaria para iniciar la metabolización del formaldehído, una toxina celular y un mutágeno ambiental muy extendido. El GSH es especialmente importante en la prevención de la ferroptosis, un tipo no apoptótico de muerte celular.

Este proyecto se centró en el estudio de la biología básica del GSH, basándose en nuestro descubrimiento de que las células de leucemia linfocítica aguda (ALL) son vulnerables a la inhibición de la síntesis de GSH y a agentes inductores de ferroptosis. Para ello, combinamos la ingeniería genética con la transcriptómica, la proteómica y estudios epigenómicos y metabólicos a nivel de todo el genoma. Esperamos que la comprensión del papel que desempeña el GSH en las células cancerosas nos permita identificar nuevas dianas terapéuticas potenciales para el tratamiento de la leucemia.

Vulnerabilidades metabólicas en tumores con deficiente reparación del ADN

Las mutaciones en genes codificantes para factores de reparación del ADN son reconocidos impulsores de los tumores de mama y ovarios, y se encuentran en el 3 % de los tumores LLA-B pediátricos (cohorte diana II). Recientemente, hemos descubierto que las células cancerosas con mutaciones en la ruta de reparación del ADN de la anemia de Fanconi necesitan que se sintetice GSH para crecer. En este proyecto, nuestro objetivo es el estudio en profundidad de esta vulnerabilidad selectiva en células cancerosas con mutaciones en la reparación del ADN de la anemia de Fanconi o en los genes de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA1/2). Contamos con que la caracterización del papel del metabolismo del GSH en estas células cancerosas nos ayude a comprender mejor los mecanismos subyacentes y a identificar potenciales dianas terapéuticas. Explotar las vulnerabilidades específicas del tumor para el tratamiento personalizado de leucemias mieloides y linfoblásticas resistentes al tratamiento El tratamiento actual de un paciente con cáncer suele consistir en una quimioterapia convencional que pueda llevar a la remisión. En la mayoría de los casos, el cáncer vuelve, y el paciente recibe un segundo tratamiento de quimioterapia. Probablemente, se usará inmunoterapia para tratar el tumor, si se dispone de ella. Tras una nueva recidiva, las opciones terapéuticas disponibles son muy escasas y las células cancerosas se han vuelto resistentes a ellas. Por ejemplo, en la leucemia mieloide aguda (LMA), el 60-70 % de los pacientes suelen presentar recidiva en los primeros 18 meses tras la quimioterapia inicial. Tras una primera recidiva, el 29 % de los pacientes sobrevive durante más de 12 meses y solo un 11 % sobrevive 5 años. En la LLA, entre el 10 y el 20 % de los pacientes experimentan recidiva, con una supervivencia media tras la recidiva de tan solo 4,5 meses. Este proyecto se centra en encontrar vulnerabilidades quimiomodulables en pacientes con LMA y LLA que hayan recidivado y que hayan agotado todas las opciones terapéuticas actuales. Para ello, estamos desarrollado una nueva tecnología que nos permita identificar dependencias quimiomodulables en biopsias tumorales de pacientes, aconsejando el uso personalizado de fármacos existentes para el tratamiento de estos cánceres resistentes.