Introducció

La recerca del nostre laboratori se centra a comprendre i aprofitar les característiques úniques del càncer que es podrien utilitzar com a dianes per aturar la malaltia. Ens centrem en la reprogramació metabòlica de les cèl·lules tumorals, cosa que es considera un tret definitori del càncer. Sovint, les cèl·lules tumorals alteren el seu metabolisme per permetre un ràpid creixement i proliferació. No obstant això, aquestes mateixes reaccions metabòliques també produeixen toxines nocives, com ara formaldehid i espècies reactives de l’oxigen, que poden provocar danys en les cèl·lules canceroses. La nostra recerca busca identificar els mecanismes que fan servir les cèl·lules canceroses per protegir-se a si mateixes d’aquestes toxines, així com aprofitar aquests mecanismes per desenvolupar noves teràpies antineoplàstiques.

La nostra recerca

Defenses cel·lulars contra metabòlits tòxics en la leucèmia aguda

El glutatió (GSH) és, probablement, l’antioxidant més abundant que protegeix les cèl·lules del dany oxidatiu causat per espècies reactives de l’oxigen (ERO). També és una molècula important i necessària per iniciar la metabolització del formaldehid, una toxina cel·lular i un mutagen ambiental molt estès. El GSH és especialment important en la prevenció de la ferroptosi, un tipus no apoptòtic de mort cel·lular. Aquest projecte es va centrar en l’estudi de la biologia bàsica del GSH, a partir del nostre descobriment que les cèl·lules de leucèmia limfocítica aguda (ALL) són vulnerables a la inhibició de la síntesi de GSH i a agents inductors de ferroptosi. Per a això, combinem l’enginyeria genètica amb la transcriptòmica, la proteòmica i estudis epigenòmics i metabòlics a escala de tot el genoma. Esperem que la comprensió del paper que exerceix el GSH en les cèl·lules canceroses ens permeti identificar noves dianes terapèutiques potencials per al tractament de la leucèmia.

Vulnerabilitats metabòliques en tumors amb reparació deficient de l’ADN

Les mutacions en gens codificants per a factors de reparació de l’ADN són reconeguts impulsors dels tumors de mama i ovaris, i es troben en el 3 % dels tumors LLA-B pediàtrics (cohort diana II). Recentment, hem descobert que les cèl·lules canceroses amb mutacions en la ruta de reparació de l’ADN de l’anèmia de Fanconi necessiten que se sintetitzi GSH per créixer. En aquest projecte, el nostre objectiu és l’estudi en profunditat d’aquesta vulnerabilitat selectiva en cèl·lules canceroses amb mutacions en la reparació de l’ADN de l’anèmia de Fanconi o en els gens de susceptibilitat al càncer de mama (BRCA1/2). Esperem que la caracterització del paper del metabolisme del GSH en aquestes cèl·lules canceroses ens ajudi a comprendre millor els mecanismes subjacents i a identificar potencials dianes terapèutiques.

Explotar les vulnerabilitats específiques del tumor per al tractament personalitzat de leucèmies mieloides i limfoblàstiques resistents al tractament

El tractament actual d’un pacient amb càncer acostuma a consistir en una quimioteràpia convencional que pugui portar a la remissió. En la majoria dels casos, el càncer torna, i el pacient rep un segon tractament de quimioteràpia. Probablement, es farà servir immunoteràpia per tractar el tumor, si se’n disposa. Després d’una nova recidiva, les opcions terapèutiques disponibles són molt escasses i les cèl·lules canceroses s’han tornat resistents als tractaments. Per exemple, en la leucèmia mieloide aguda (LMA), el 60-70 % dels pacients acostumen a presentar recidiva en els primers 18 mesos després de la quimioteràpia inicial. Després d’una primera recidiva, el 29 % dels pacients sobreviuen durant més de 12 mesos i només un 11 % sobreviuen 5 anys. En la LLA, entre el 10 i el 20 % dels pacients experimenten recidiva, amb una supervivència mitjana després de la recidiva de només 4,5 mesos.

Aquest projecte se centra a trobar vulnerabilitats quimiomodulables en pacients amb LMA i LLA que hagin recidivat i que hagin esgotat totes les opcions terapèutiques actuals. Per a això, estem desenvolupant una nova tecnologia que ens permeti identificar dependències quimiomodulables en biòpsies tumorals de pacients, la qual cosa aconsellarà l’ús personalitzat de fàrmacs existents per al tractament d’aquests càncers resistents.