Introducció
Els tractaments actuals no presenten una adequada selectivitat per les cèl·lules canceroses, la qual cosa indueix una activitat antineoplàstica insuficient i genera efectes adversos greus que en limiten el dosatge. Estem desenvolupant nanopartícules basades en proteïnes autoensamblables per al tractament de càncers hematològics i sòlids que són altament selectives dels receptors sobreexpressats en les cèl·lules mare canceroses. Aquestes nanopartícules proporcionen una àmplia finestra terapèutica, evitant la depuració renal al mateix temps que s’internen en les cèl·lules diana canceroses i les eliminen selectivament, i potenciant l’absorció de la càrrega farmacoactiva en els teixits cancerosos, amb una absorció o toxicitat insignificants en els teixits normals. Hem aconseguit importants efectes antitumorals i antimetastàtics utilitzant fàrmacs apoptòtics, genotòxics o inhibidors de microtúbuls com a càrregues actives, i actualment estem analitzant noves càrregues actives que utilitzen mecanismes no apoptòtics de mort cel·lular.
La nostra recerca
Desenvolupem nous nanomedicaments basats en proteïnes amb una àmplia finestra terapèutica que satisfacin necessitats de tractament no cobertes en la leucèmia mieloide aguda (LMA), el limfoma difús de limfòcits B grans (LDLBG) i el càncer colorectal (CRC) utilitzant models preclínics i transferència clínica, mitjançant:
El desenvolupament de models animals de càncers que siguin resistents a la teràpia actual o que estan disseminats per a l’estudi dels mecanismes moleculars de la implicació de les cèl·lules mare canceroses en aquests processos, especialment en cèl·lules canceroses que sobreexpresen el receptor de quimiocines CXCR4.
El desenvolupament de nanoconjugats amb fàrmacs o de nanopartícules basades únicament en proteïnes per a injecció intravenosa, amb administració dirigida d’agents citotòxics en què intervenen receptors a les cèl·lules mare canceroses i que incorporen nous fàrmacs o dominis polipeptídics que aprofiten la capacitat d’inducció apoptòtica més gran, o l’activació de mecanismes de mort cel·lular com una alternativa a l’apoptosi.
El desenvolupament de cossos amiloides artificials per a injecció subcutània amb capacitat d’alliberament mantingut de nanopartícules terapèutiques basades en proteïnes en el torrent sanguini que arriba als teixits cancerosos.
Els nostres objectius
El nostre objectiu és desenvolupar nanomedicaments eficaços que permetin que els càncers que s’han disseminat o recidivat es tornin sensibles a la teràpia després d’adquirir resistència a la teràpia actual. En fer-ho, esperem augmentar les taxes de curació i resposta completa i prolongar, d’aquesta manera, la supervivència dels pacients.
Un altre objectiu és garantir que l’administració repetida d’aquests nous nanomedicaments indueixi una potent activitat antineoplàstica, al mateix temps que es manté una toxicitat baixa o nul·la en els teixits normals, associada amb l’absència d’efectes secundaris o amb nivells tolerables dels efectes.
Finalment, també pretenem desenvolupar una formulació de cossos d’inclusió d’estructura amiloide amb una capacitat d’alliberament mantinguda de nanopartícules terapèutiques a la sang que en permeti l’administració subcutània una vegada al mes. El seu desenvolupament farà innecessària l’administració de les nanopartícules dues vegades per setmana mitjançant injecció intravenosa, la qual cosa permetrà que els pacients es quedin a casa durant el tractament i n’evitarà l’hospitalització.
Els nostres reptes
El 90 % dels pacients amb càncer moren a conseqüència de metàstasis que no responen als tractaments actuals. Per això, els pacients que desenvolupen metàstasis es consideren incurables. Amb la nostra recerca, esperem respondre a les preguntes següents:
L’eliminació selectiva de cèl·lules mare canceroses és una diana clínica rellevant per millorar la teràpia en diferents tipus de càncer amb resistència adquirida i malaltia disseminada?
Les nanopartícules dirigides basades en proteïnes que incorporen polipèptids de mort cel·lular immunògens i no apoptòtics augmenten les taxes de curació, resposta i supervivència i redueixen, a la vegada, els efectes secundaris una vegada provades en pacients?
Quins són els mecanismes que determinen l’acumulació altament selectiva de nanopartícules de proteïnes dirigides al receptor CXCR4 que observem en els teixits cancerosos?
