La leucèmia mieloide aguda (LMA) és un càncer de la sang molt agressiu que es caracteritza per l'acumulació de cèl·lules leucèmiques immadures a la medul·la òssia i, per tant, dificulta la producció normal de cèl·lules sanguínies sanes. En un nou estudi, l'equip del Dr. José Luis Sardina, de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras (IJC), ha analitzat la relació entre dos mecanismes que contribueixen a regular el desenvolupament normal de les cèl·lules sanguínies: les modificacions químiques de l'ADN i la regulació de l'ARN, la molècula que transporta les instruccions necessàries per produir proteïnes.

Les mutacions en el gen TET2 són freqüents en la LMA. Aquest gen produeix una proteïna que regula la metilació de l'ADN, és a dir, una modificació química que permet controlar l'activitat dels gens sense alterar-ne la seqüència. Aquest mecanisme es coneix com a regulació epigenètica. Tot i que se sap que TET2 té un paper important en el desenvolupament de les cèl·lules sanguínies, encara no es coneix amb exactitud com regula els programes gènics que determinen la identitat d'aquestes cèl·lules.

Per aprofundir en aquesta qüestió, el Dr. Aleksey Lazarenkov, primer autor de l’estudi, va investigar els canvis que experimenten les cèl·lules durant la seva diferenciació en macròfags, un tipus de cèl·lula del sistema immunitari. L'equip va cartografiar les regions de l'ADN on actua TET2 i va analitzar els patrons de metilació, l'activitat gènica i l'organització del genoma. Aquestes anàlisis van permetre identificar diverses regions reguladores associades a TET2, entre les quals n'hi havia una de localitzada al gen AGO2.

La connexió entre la regulació epigenètica i el control de l'ARN durant el desenvolupament de les cèl·lules sanguínies

El gen AGO2 codifica la proteïna AGO2, que participa en un mecanisme conegut com a interferència d'ARN. Aquest procés ajuda les cèl·lules a regular què passa amb les molècules d'ARN, per exemple, si es degraden o si s'utilitzen per produir proteïnes. L'equip va descobrir que TET2 s'uneix a regions reguladores del gen AGO2, on contribueix a eliminar marques de metilació de l'ADN i n'afavoreix l'expressió. Aquesta troballa mostra com la regulació epigenètica pot influir en els mecanismes que controlen l'ARN.

L'equip de recerca també va observar que, en reduir els nivells d'AGO2, les cèl·lules adquirien més ràpidament la identitat de macròfags i s'alteraven processos relacionats amb el creixement cel·lular, el metabolisme i la resposta inflamatòria. Aquests resultats suggereixen que AGO2 ajuda a coordinar la identitat de les cèl·lules mieloides amb els programes cel·lulars que n'afavoreixen el creixement, fet que va portar l'equip a investigar si les cèl·lules leucèmiques també depenen d'aquesta proteïna.

“Els nostres resultats suggereixen que AGO2 ajuda a coordinar l'adquisició de la identitat de les cèl·lules mieloides amb els mecanismes que n'afavoreixen el creixement. Això ens va portar a preguntar-nos si les cèl·lules leucèmiques podrien aprofitar aquesta funció d'AGO2, fins ara desconeguda, per mantenir el seu creixement descontrolat”, explica el Dr. Aleksey Lazarenkov, primer autor de l'estudi.

Implicacions per a la leucèmia mieloide aguda

A partir de l'anàlisi de bases de dades internacionals de pacients, l'equip va detectar un augment de la metilació de l'ADN en una regió que regula el gen AGO2 en casos de LMA amb mutacions en TET2. Aquesta troballa suggereix que la regulació d'AGO2 està alterada en aquests pacients. A més, van observar que tant l'expressió d'AGO2 com els patrons de metilació de l'ADN estaven relacionats amb la supervivència dels pacients i altres característiques clíniques. Aquests resultats apunten que aquests paràmetres podrien ajudar a avaluar el pronòstic de la malaltia, tot i que caldran més estudis per determinar-ne la utilitat com a biomarcadors.

El pas següent va ser estudiar què passava en reduir els nivells d'AGO2 en cèl·lules leucèmiques procedents de pacients amb LMA. Per fer-ho, l'equip va modificar aquestes cèl·lules i posteriorment les va trasplantar a ratolins. Juntament amb l'equip del Dr. Pablo Menéndez, cap de grup de l'Institut Josep Carreras, van comprovar que les cèl·lules amb nivells reduïts d'AGO2 tenien una capacitat molt menor per iniciar i mantenir la leucèmia. Aquests resultats aporten proves funcionals de la contribució d'AGO2 al desenvolupament de la malaltia i apunten a la seva possible utilitat com a diana terapèutica. Tanmateix, encara es desconeix si actuar sobre aquesta proteïna podria ser segur o eficaç en pacients.

“Aquests resultats obren noves vies per investigar com contribueix AGO2 al desenvolupament de la leucèmia i si aquesta dependència es podria aprofitar amb finalitats terapèutiques. Encara cal aprofundir en els mecanismes implicats i determinar quina rellevància podria tenir aquest descobriment per als pacients”, comenta el Dr. José Luis Sardina, autor sènior de l'estudi.

La recerca ha rebut finançament de Worldwide Cancer Research, el Govern d'Espanya, la Generalitat de Catalunya i l'Institut de Salut Carlos III.

Article de referència: Aleksey Lazarenkov et al. TET2-driven activation of AGO2 links epigenetic remodeling to myeloid commitment and leukemia.Sci. Adv.12,eaee5701(2026).DOI:10.1126/sciadv.aee5701