El grupo de investigación liderado por la Dra. Ethel Queralt del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC), con la colaboración del Dr. Manel Esteller, Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, publica en Nature Communications un trabajo que desvela las bases moleculares del síndrome de Cornelia de Lange, una enfermedad rara que afecta al desarrollo durante el embarazo y causa anomalías en las extremidades superiores, retraso del crecimiento y las capacidades psicomotoras, y discapacidad intelectual, entre otros síntomas. El estudio identifica una alteración clave en la función de un conjunto de proteínas que causa problemas en la compactación del ADN y, por tanto, en la expresión de los genes implicados en el origen de la enfermedad. Introduciendo un gen sin esta alteración en células cultivadas de pacientes, los investigadores lograron revertir la mayoría de los efectos negativos, sugiriendo que la terapia génica en el recién nacido podría paliar algunos síntomas.

El síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo no hereditario que aparece de forma esporádica durante las primeras etapas embrionarias. La prevalencia es variable, oscilando entre 1 cada 10.000-30.000 nacimientos. Fue descrito por primera vez por la pediatra holandesa Cornelia de Lange en 1933. En 2004 se describió el primer gen asociado al desarrollo de la enfermedad, denominado NIPBL, y posteriormente se identificaron cuatro genes más: SMC1A, SMC3, RAD21 y HDAC8. Todos ellos tienen en común el codificar proteínas relacionadas con el complejo de cohesinas, un conjunto de proteínas encargado de mantener la estructura de los cromosomas que contienen la información genética del ADN.

“La mayoría de los pacientes de Cornelia de Lange presentan una mutación en genes del complejo proteico denominado cohesina o sus reguladores. Nuestro objetivo era estudiar cómo las mutaciones en estos genes causan la enfermedad”, asegura Ethel Queralt, científica que lidera el estudio.

“Es interesante recordar que, en los últimos años, la presencia de alteraciones en genes que controlan la actividad del genoma ha sido descubierta como la causa de muchas enfermedades raras como el Síndrome de Rett y el Síndrome de Sotos, y ahora este estudio revela que dichos mecanismos también están alterados en las personas afectadas por Cornelia de Lange”, explica Manel Esteller, investigador del Instituto de investigación contra la Leucemia Josep Carreras e investigador participante en el estudio.

Terapia génica contra la enfermedad

El desconocimiento de los genes que causan la enfermedad ha provocado que no se pudiera avanzar en el estudio de las bases moleculares de la enfermedad. Ahora, este estudio describe por primera vez este mecanismo, contribuyendo a saber cómo se produce la enfermedad y a poder desarrollar un diagnóstico correcto e, incluso, buscar un tratamiento. “El mayor problema sigue siendo el diagnóstico tardío de los pacientes, algo común en todas las enfermedades raras”, apunta Queralt.

En el estudio participan también el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), la Universidad de Zaragoza, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe y la empresa Qgenomics.

Artículo de referencia:

Garcia P., Fernandez-Hernandez R., Cuadrado A., Coca I., Gomez A., Maqueda M., Latorre-Pellicer A., Puisac B., Ramos FJ., Sandoval J., Esteller M., Mosquera JL., Rodriguez J., Pié J., Losada A., Queralt E., Disruption of NIPBL/Scc2 in Cornelia de Lange Syndrome provokes cohesin genome-wide redistribution with an impact in the transcriptome. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-021-24808-z