Gràcies a la integració de la genòmica (variacions als gens), la proteòmica (abundància de les proteïnes) i la fosfoproteòmica (estat d'activació de les proteïnes), un grup d'investigadors ha pogut obtenir per primera vegada una visió específica de com les alteracions genètiques dels gens clau per l'aparició del càncer aplanen el camí a la malignitat cel·lular. En un conjunt de quatre publicacions en una de les revistes de recerca més importants, Cell, a la seva secció especialitzada en càncer, Cancer Cell, els investigadors del Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC) descriuen com les alteracions de l'ADN als gens impulsors del càncer es tradueixen en disfuncions específiques de la maquinària cel·lular que condueixen a la seva transformació oncogènica i altres conseqüències. El Dr. Eduard Porta, líder del grup d'Immunogenòmica del càncer de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, centre CERCA de la Generalitat de Catalunya, signa com a coautor dos dels treballs que s'han publicat avui.

Les cèl·lules canceroses es comporten molt malament. Durant dècades, els científics han intentat comprendre els perquès i els coms d'aquest comportament i han descrit milers d'alteracions de l'ADN que afecten gens clau per l'aparició i la progressió del càncer. La seva hipòtesi era que aquests gens que porten a l'aparició del càncer es traduïen en proteïnes que controlen aspectes importants del funcionament intern de la cèl·lula que, quan s'alteraven, podien desencadenar en els anomenats Hallmarks of Cancer o fites del càncer, que són aquells elements que fan que una cèl·lula es converteixi en tumoral. Tot i això, el mecanisme de les cèl·lules és molt més complex que uns gens produint proteïnes. El consorci CPTAC va voler anar més enllà de la genòmica i va utilitzar la proteòmica funcional per comparar 1065 genomes de 10 tipus diferents de càncer, amb l'objectiu d'esbrinar què hi ha en comú entre tots quant a mutacions, expressió gènica i interaccions proteíniques. Les seves troballes establiran les bases de la comprensió profunda del càncer en els propers anys i ajudaran a desenvolupar noves estratègies terapèutiques basades en els danys funcionals de l'interior de les cèl·lules canceroses.

Quan van comparar cèl·lules canceroses amb cèl·lules no canceroses estretament relacionades dels mateixos pacients, els investigadors van detectar mutacions de l'ADN amb efectes significatius en 59 gens que són comuns a tots els tipus de càncer. Una anàlisi detallada va mostrar que moltes alteracions afectaven l'activitat d'aquests gens, augmentant o disminuint l'abundància dels productes (ARN o proteïnes). En un segon article a Cancer Cell, el Dr. Porta i la resta dels investigadors van descobrir que les alteracions epigenètiques també afectaven l'activitat dels gens, amb els mateixos resultats. Com calia esperar, els gens coneguts per suprimir la progressió tumoral (anomenats gens supressors de tumors) tendien a estar menys actius, mentre que els gens que se sap que promouen la progressió del càncer (anomenats oncogens) tendien a estar sobreactivats.

La identificació dels gens impulsors del càncer és molt important ara que el diagnòstic molecular s'està generalitzant a tot el món. Tot i així, hi ha una gran distància entre l'activitat d'un gen i les seves conseqüències funcionals, que són les responsables finals dels símptomes i cap a les quals es dirigeixen els fàrmacs. Per això, l'equip d'investigadors va anar més enllà i va analitzar com les mutacions en aquests impulsors gens del càncer afectaven mecànicament el funcionament intern de la cèl·lula.

A l'article, els investigadors descriuen com segons la quantitat de proteïnes de les cèl·lules canceroses es reconfiguren les xarxes de contacte proteïna-proteïna, que desencadenen en programes cel·lulars que promouen el càncer. A més, les mutacions poden afectar llocs importants de la proteïna i suprimir-ne la capacitat d'unir-se entre elles o d'activar-se correctament, cosa que perjudica també la formació de les grans xarxes proteiques. Aquests resultats demostren la importància de la proteòmica a la recerca del càncer per comprendre les conseqüències més enllà de la mutació o l'alteració epigenètica.

La quantitat de dades analitzades és tan gran que l'equip va poder explorar els efectes de llarg abast de les proteïnes defectuoses i anar més enllà de les interaccions immediates. Moltes proteïnes exerceixen papers en diversos sistemes cel·lulars, i la seva presència o absència pot afectar una àmplia gamma de funcions cel·lulars. En general, les mutacions en molts gens impulsors del càncer van tenir conseqüències molt similars i això suggereix que es condensen en menys programes cel·lulars. Tot i això, altres mutacions van mostrar alternatives incompatibles que podrien explotar-se terapèuticament en el futur.

Alguns dels tumors de la mostra presentaven una infiltració més gran del sistema immunitari que d’altres. Els investigadors es van preguntar si les alteracions genètiques als impulsors del càncer podrien causar la formació de proteïnes aberrants (neoantígens) capaces de despertar el sistema immunitari. Els seus resultats van confirmar una forta correlació entre la mutació i la infiltració del sistema immunitari, especialment en el cas d'alguns grups de proteïnes impulsores del càncer molt abundants, i això podria tenir un impacte en les vies terapèutiques a pacients amb tumors similars. En general, les troballes de l'equip de recerca aconsellen una aplicació més activa de la proteòmica funcional i els panells proteogenòmics a la pràctica clínica, que ajudarien a entendre millor els aspectes funcionals d'un tumor determinat, més enllà de les meres alteracions genètiques. Els comportaments funcionals erronis a les cèl·lules canceroses podrien ser importants no només per la generació d'una nova onada de fàrmacs contra el càncer, sinó també per seleccionar la millor opció de tractament a la medicina personalitzada.