17 de junio de 2020

Una inmunoterapia CAR-T contra Leucemia Mieloide Aguda puede alterar la producción normal de células sanguíneas a largo plazo.

Investigadores del Instituto Josep Carreras demuestran que la aplicación preclínica de inmunoterapia basada en células CAR-T redirigidas con CD123 en Leucemia Mieloide Aguda afecta a la hematopoyesis, la producción de células sanguíneas y su reconstitución.

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una hemopatía maligna cuya incidencia aumenta con la edad, y que es biológica, fenotípica y genéticamente muy heterogénea. Su tratamiento consiste en combinar la quimioterapia seguida por un trasplante alogénico de células madre y progenitoras hematopoyéticas (alo-HSCT), según la elegibilidad del paciente, para consolidar la remisión completa y evitar las recaídas. Sin embargo, salvo en algunos subgrupos, los denominados LMA de bajo riesgo, las recaídas son frecuentes después de la terapia y el trasplante. La toxicidad relacionada con la quimioterapia, la refractariedad y el fracaso en erradicar las células que inician la leucemia son las principales causas de la progresión y recaída en la LMA. Lamentablemente, los tratamientos mejorados de LMA sólo han experimentado avances menores en las últimas cuatro décadas, y la supervivencia actual libre de recaídas durante los primeros 5 años post-trasplante sigue siendo de un 20% en adultos y de casi el 70% en niños, lo que manifiesta la necesidad desesperada de una terapia más segura y eficaz. 

En los últimos años, la inmunoterapia celular basada en los CAR-Ts ha generado expectativas sin precedentes en el tratamiento del cáncer. Esta terapia consiste en la ingeniería de células T humanas con receptores de antígenos quiméricos (CARs) que dirigen las células T contra los antígenos de la superficie de las células tumorales. De hecho, los CARTs han mostrado respuestas clínicas robustas en pacientes con hemopatías malignas de células B gracias a su alta eficacia, especificidad y persistencia.

Los pacientes con LMA son un reto debido a la ausencia de un antígeno objetivo universal de LMA para dirigir el CART, y de la expresión compartida de antígenos entre las células madre y progenitoras hematopoyéticas sanas (CPHS) y las tumorales, lo que puede llevar a que los CARTs ataquen a células sanas y provoquen una citotoxicidad que ponga en peligro la vida. A pesar de ello, en estudios anteriores se comprobó que los CARTs dirigidos por CD33- y CD123- para la LMA muestran una sólida actividad antileucémica y se encuentran en un avanzado desarrollo preclínico y clínico.

Estos CARTs han generado cierta controversia preclínica y clínica sobre si pueden ser mieloablativos, ya que también podrían dirigirse a las CPHS sanas, esenciales para la hematopoyesis o producción de células sanguíneas. Esta sospecha radica en el hecho de que las CPHS también expresan en diverso grado estos antígenos, por lo que estos CARTs también podrían atacarlos.

Aunque se han realizado algunos estudios aislados a corto plazo in vitro e in vivo para demostrar la seguridad de esta terapia CART en CPHS saludables, no había todavía pruebas sustanciales de estudios in vivo a medio o largo plazo.

Matteo Baroni, investigador del Grupo de Biología de Células Madre, Leucemia del Desarrollo e Inmunoterapia del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, formuló junto con sus colegas la hipótesis de que el tiempo para que un CART sea eficaz contra un CPHS sano podría ser más largo que contra una célula leucémica. Pensaron que los resultados proporcionados por estudios previos sobre la potencial mielotoxicidad de la redirección de las células T contra las CD123 subestimaban el potencial de estos CART de estar en el blanco fuera del tumor.

Baroni y su equipo proporcionaron amplias pruebas, en un estudio in vivo de 6 semanas, de que la presencia de células CAR-T anti-CD123 inhibía fuertemente la hematopoyesis, impidiendo de forma irreversible la formación de nuevas células sanguíneas. Estos resultados se han publicado recientemente en un artículo en el Journal for Immunotherapy of Cancer

"Rogamos precaución a la hora de utilizar las células CAR-T CD123 de otras formas distintas a previamente a un trasplante alogénico de pacientes con LMA que hayan experimentado una refracción a la terapia, recurrencia o recaída en la enfermedad, y que no pueden beneficiarse de la quimioterapia estándar. Para estos pacientes es una gran alternativa. Creemos que estos resultados ayudarán a los médicos a considerar los efectos críticos a largo plazo si la célula CAR-T CD123 permanece, y a prevenir en el caso de otros usos". Declara Baroni.

Esta investigación ha sido financiada por el Consejo Europeo de Investigación (CoG-2014-646903, PoC-2018-811220), el Ministerio de Economía y Competitividad de España (MINECO, SAF2016-80481-R), la Asociación Española de Investigación del Cáncer (AECC-Semilla19)