3 de diciembre de 2021

La fosfoproteómica es una buena herramienta para determinar la sensibilidad a los inhibidores de BTK en el linfoma no Hodgkin

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han descubierto que el estado de fosforilación de la proteína Ikaros es un biomarcador robusto para agrupar a los pacientes con leucemia linfocítica crónica en respondedores tempranos o tardíos al nuevo inhibidor de tirosina quinasa de Bruton, TG-1701.

En una publicación reciente en la revista Clinical Cancer Research, el Dr. Gaël Roué y su equipo del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras informan que el estado de fosforilación de Ikaros es un buen biomarcador para agrupar a pacientes tratados con el nuevo inhibidor de tirosina quinasa de Bruton (BTKi) TG- 1701 en respondedores tempranos y respondedores tardíos.

Los linfomas no Hodgkin de células B representan hasta el 4% de los cánceres diagnosticados a nivel mundial. Los tratamientos estándar incluyen la interferencia con la ruta del receptor de células B utilizando ibrutinib, un inhibidor de BTK irreversible. Muchas proteínas funcionan solo cuando están fosforiladas, especialmente las responsables de la proliferación celular, y las enzimas tirosina quinasa se encuentran entre los fosforiladores más activos. Inhibir su acción, por lo tanto, ayuda a bloquear la expansión del cáncer.

Sin embargo, los efectos secundarios y la eventual adquisición de resistencia celular limitan el uso de inhibidores de quinasas irreversibles en la vida real. TG-1701, un BTKi nuevo y más específico, está un ensayo clínico de fase I para comprobar si podría ser una alternativa al ibrutinib, ya sea como agente único o cuando se usa en terapias combinadas.

El equipo del Dr. Roué y sus colaboradores caracterizaron seis muestras clínicas de pacientes en el ensayo utilizando fosfoproteómica y secuenciación de ARN para dilucidar los efectos del fármaco y validaron el mecanismo de acción del TG-1701 con modelos in vivo e in vitro creados ad hoc.

Los resultados mostraron que el estado de fosforilación de Ikaros, un regulador génico nuclear cuya actividad está controlada por BTK -entre otras proteínas-, podría ser un buen biomarcador para agrupar a pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en respondedores tempranos a TG-1701, aquellos quienes se beneficiarían más del tratamiento, y los respondedores tardíos, no alcanzando el mismo beneficio y con mayor probabilidad de recaída.

Debido al bajo número de muestras, las conclusiones del estudio deben tomarse con cierta precaución. No obstante, pueden considerarse una buena evidencia para seguir probando TG-1701 y sus efectos in vivo. La investigación contó con la colaboración del Dr. Hari Miskin y Emmanuel Normant (TG Therapeutics), Dr. Francesc Bosch (Hospital Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona), Carolina De La Torre, Pablo Menéndez y Manel Esteller (Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras).

Artículo de referencia:

Antitumor Activity of the Novel BTK Inhibitor TG-1701 Is Associated with Disruption of Ikaros Signaling in Patients with B-cell Non–Hodgkin Lymphoma

Marcelo Lima Ribeiro, Diana Reyes-Garau, Meritxell Vinyoles, Núria Profitós Pelejà, Juliana Carvalho Santos, Marc Armengol, Miranda Fernández-Serrano, Alícia Sedó Mor, Joan J. Bech-Serra, Pedro Blecua, Eva Musulen, Carolina De La Torre, Hari Miskin, Manel Esteller, Francesc Bosch, Pablo Menéndez, Emmanuel Normant and Gaël Roué.

Clin Cancer Res December 1, 2021 (27) (23) 6591-6601; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1067