24 de mayo de 2022

La mielopoyesis in vitro de iPSCs se asemeja a la formación temprana de la sangre y abre la puerta a nuevas oportunidades terapéuticas para el cáncer y las enfermedades inflamatorias

Un equipo coordinado por el Wellcome Sanger Institute y el Instituto de Investigación contra la leucemia Josep Carreras ha desarrollado un robusto mapa celular de la diferenciación de las Células Madre Pluripotentes Inducidas (iPSC) en macrófagos, que recapitula fielmente las primeras etapas de la diferenciación mieloide. Esta guía de la diferenciación mieloide temprana supone un paso esencial para comprender mejor las etapas iniciales de la hematopoyesis, que están en gran medida inexploradas en los seres humanos, y abrirá nuevas oportunidades en terapias celulares.

El linaje mieloide comprende células tan dispares como los glóbulos rojos, las plaquetas, los macrófagos y las células dendríticas. Estas últimas despiertan un especial interés por su capacidad para combatir enfermedades. En los comienzos de las terapias celulares, como las CAR-T y sus derivados, la producción masiva de células inmunitarias capaces de controlar la inflamación y la respuesta inmunitaria es de gran relevancia.

Sin embargo, el inconveniente es que la diferenciación mieloide, desde las células progenitoras tempranas hasta las células maduras, no se conoce del todo en humanos. En la nueva investigación, publicada en la revista de primera línea Nature Communications, los investigadores describieron el transcriptoma y el epigenoma de más de 400.000 Células Madre Pluripotentes Inducidas (iPSC) que progresaban hasta convertirse en macrófagos mediante técnicas de single cell. Asimismo, aplicaron herramientas de machine learning para añadirlas a las bases de datos de desarrollo in vivo, identificando los progenitores intermedios clave producidos y sus identidades moleculares, como sus redes particulares de factores de transcripción.

Los resultados del estudio, supervisado por la Dra. Damiana Álvarez-Errico, líder de la Unidad de Genómica del Instituto Josep Carreras, muestran que el proceso de diferenciación iPSC-macrófago in vitro se asemeja mucho a la mielopoyesis fetal in vivo en humanos, con la producción de una gran variedad de células desde el linaje del endodermo hasta las células inmunes innatas. Este resultado supone un gran paso para comprender plenamente las primeras etapas de la mielopoyesis en humanos, que no sería accesible de otro modo.

Además, los investigadores adaptaron el protocolo estándar de Wilgenburg a la producción de macrófagos maduros y células dendríticas de tipo 2, capaces de luchar contra enfermedades inflamatorias y de infiltrarse en tumores, lo que abre una nueva línea de investigación para comprender su papel en las enfermedades y cómo podrían utilizarse como herramientas inmunoterapéuticas.

Artículos de referencia:

Alsinet, C., Primo, M.N., Lorenzi, V. et al. “Robust temporal map of human in vitro myelopoiesis using single-cell genomics”. 

Nat Commun 13, 2885 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30557-4