22 de junio de 2022

Cáncer vs. Sistema Inmune: macroH2A, una proteína de la cromatina, puede volver las células cancerosas insensibles a las órdenes inmunes

Los investigadores del Buschbeck Lab y del IGTP están impulsando nuestra comprensión del papel de las variantes de la histona macroH2A en la progresión del cáncer y la comunicación de las células cancerosas con el sistema inmune. En un artículo de investigación publicado recientemente en la revista Cell Reports, el equipo identificó dos áreas diferentes donde las variantes de macroH2A pueden actuar cuando las células cancerosas están expuestas a citoquinas, la maquinaria de señalización inmune: la regulación de la cromatina de la expresión génica y la secreción de señalización autocrina.

El cáncer suele considerarse una enfermedad inflamatoria. Esto significa que nuestro sistema inmune reacciona a la presencia de células cancerosas para eliminarlas, reclutando la artillería pesada inmune, como los linfocitos citotóxicos o las células natural killers, en el lugar del tumor. Por el contrario, los cánceres crecen cuando sus células adquieren la capacidad de esconderse del sistema inmune.

Las citoquinas son las señales mediante las cuales las células inmunes orquestan su respuesta. Las señales iniciales las envían los macrófagos, las células inmunes residentes en los tejidos y primera línea de defensa y, entre ellas, destacan dos citoquinas: el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y el interferón gamma. Más allá de reclutar otras células inmunes, las citoquinas también actúan sobre las células cancerosas, induciendo el paro del crecimiento, la senescencia y la muerte. Por tanto, es fundamental entender qué define la respuesta de las células cancerosas a las citoquinas.

Tanto el TNFa como el interferón penetran en la célula cancerosa y activan una serie de programas genéticos codificados en su ADN. Para ello, deben acceder físicamente a la información escrita en el ADN. Sin embargo, esta molécula es tan grande que debe compactarse en el núcleo de la célula. De esto se encarga una familia de proteínas llamadas histonas, que envuelven el ADN en pequeñas bolitas llamadas nucleosomas. Cuando el ADN está muy compactado es ilegible para la célula, por lo que, de rebote, las histonas también limitan la accesibilidad a la información genética. En realidad, éste es uno de los sistemas de regulación génica más utilizados en eucariotas.

El equipo de investigadores, encabezado por el Dr. David Corujo y liderado por el Dr. Marcus Buschbeck (Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras) y la Dra. Carolina Armengol (Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol - IGTP) encontró que un grupo de histonas llamado macroH2A y sus diferentes variantes, imponen restricciones a los efectos de las citocinas. En este sentido, encontraron que las macroH2A actúan alterando los contactos de las regiones reguladoras de los genes, los promotores, con sus activadores distantes sobre el ADN, los llamados potenciadores (enhancers en inglés). Estos contactos dependen mucho del posicionamiento 3D del ADN en el núcleo.

Además, los resultados publicados, que tienen continuidad con los hallazgos anteriores del mismo grupo, muestran que las variantes de macroH2A controlan los genes implicados en la secreción celular de moléculas de señalización en respuesta a las citoquinas. Estas moléculas de señalización son responsables de la respuesta global del tejido al sistema inmune, por ejemplo, ayudando a activar los linfocitos entrantes, pudiendo afectar a las células vecinas (paracrina) así como a la propia célula secretora (autocrina). Cuando este sistema se altera, puede acabar en una situación en la que un tumor no sólo no activa las células inmunes, sino que dificulta expresamente su activación por otros medios, de forma coordinada.

La investigación del laboratorio del Dr. Buschbeck y la Dra. Armengol proporciona nuevos conocimientos sobre el impacto de las variantes de histona en la interacción de las células cancerosas con el sistema inmune. Estudios de investigación básica como éste proporcionan una visión fundamental que esperamos nos ayuden a utilizar el propio sistema inmune del paciente para combatir esta terrible enfermedad en el futuro.

Artículo de referencia:

“MacroH2As regulate enhancer-promoter contacts affecting enhancer activity and sensitivity to inflammatory cytokines”

David Corujo, Roberto Malinverni, Juan Carrillo-Reixach, Oliver Meers, Arce Garcia-Jaraquemada, Marguerite-Marie Le Pannérer, Vanesa Valero, Ainhoa Pérez, Álvaro del Río Álvarez, Laura Royo, Beatriz Pérez-González, Helena Raurell, Rafael D Acemel, José M Santos-Pereira, Marta Garrido, José Luís Gómez-Skarmeta, Lorenzo Pasquali, Josep Manyé, Carolina Armengol, Marcus Buschbeck.

Cell Reports Vol.39 (12), June 21, 2022. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110988