2 de agosto de 2020

Identifican el impacto de las mutaciones de un gen en la gravedad de un tipo de cáncer hematológico

El Grup de Síndromes Mielodisplásicos participa en un estudio internacional, publicado en la revista Nature Medicine, que confirma por primera vez que tener las dos copias mutadas del gen TP53 se asocia con peor pronóstico en los síndromes mielodisplásicos, un grupo de cánceres de la sangre, más frecuente en personas de edad avanzada.

El Grupo de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, liderado por el Dr. Francesc Solé, ha participado en el primer estudio internacional que confirma que tener dos copias mutadas del gen TP53, a diferencia de una sola copia mutada, se asocia a un peor pronóstico en los pacientes diagnosticados de síndromes mielodisplásicos (SMD).

Este estudio, publicado en la prestigiosa revista científica Nature Medicine, ha sido dirigido por investigadores del Memorial Sloan Kettering de EUA, ha contado con la participación de 25 centros de investigación de 12 países y ha sido supervisado por el grupo de trabajo internacional para el pronóstico de los SMD, cuyo objetivo es desarrollar nuevas pautas internacionales para el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. Se trata de un resultado preliminar con el objetivo de definir un índice pronóstico basado en los cambios moleculares.

Considerado el "guardián del genoma", TP53 es el gen mutado más comúnmente en el cáncer. La función normal de TP53 es detectar daños en el ADN y evitar que las células transmitan este daño a las células hijas. Cuando TP53 está mutado, la proteína resultante de este gen (llamada p53) ya no puede realizar esta función protectora y el resultado puede ser un cáncer. En la mayoría de cánceres, las mutaciones en TP53 se asocian con resultados mucho peores, como una recaída de la enfermedad, baja respuesta a los tratamientos y una supervivencia más corta.

TP53 existe por duplicado en cada una de nuestras células, al igual que el resto de genes: una copia que obtenemos de nuestra madre y la otra de nuestro padre. Hasta ahora, no estaba claro si una mutación en una sola copia de TP53 era suficiente para causar un peor pronóstico de la enfermedad, o si eran necesarias las mutaciones en ambas copias

Pero en este estudio se ha podido confirmar por primera vez que tener las dos copias mutadas del gen TP53 se asocia con peores resultados para los síndromes mielodisplásicos (SMD), un grupo de cánceres de la sangre que tienen como característica común que las células madre de la médula ósea, encargadas de fabricar todas las células de la sangre, tienen un defecto que las hace producir células anómalas, incapaces de realizar sus funciones habituales, y en menor cantidad de lo normal. 

El Dr. Solé, líder del grupo de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto Josep Carreras, miembro del Grupo Español de Síndromes Mielodisplásicos (GESMD) y miembro grupo de trabajo internacional para el pronóstico de los SMD, explica: «Desde el Instituto Josep Carreras hemos participado activamente aportando más de un centenar de muestras de pacientes con el diagnóstico de SMD, en el análisis comparativo de los resultados de citogenética versus los obtenidos por secuenciación masiva, y en la discusión final de los hallazgos obtenidos. Los resultados de este estudio permitirán un gran avance en el diagnóstico y el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos.

Actualmente, las pautas existentes no consideran los datos genómicos, como el estado mutacional de TP53 y de otros genes para evaluar el pronóstico de una persona o para determinar el tratamiento adecuado para esta enfermedad. Sin embargo, estudios como el presente demuestran que deberemos incluir esta información para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes».

Utilizando nuevos métodos computacionales en una serie de 4.444 pacientes con SMD, los investigadores encontraron que de los pacientes con mutaciones de TP53, un tercio tenían solo una copia mutada de TP53. Estos pacientes tuvieron resultados similares a los pacientes que no tenían una mutación de TP53, es decir, una buena respuesta al tratamiento, tasas bajas de progresión de la enfermedad y una larga supervivencia. 

Sin embargo, dos tercios de los pacientes con mutaciones de TP53 tenían las dos copias mutadas y estos pacientes tuvieron resultados mucho peores, incluyendo resistencia al tratamiento, progresión rápida de la enfermedad y baja supervivencia. 

De hecho, los investigadores encontraron que el estado de mutación TP53, ya sea 0, 1 o 2 copias mutadas del gen, era la variable más importante al predecir el curso clínico de la enfermedad.

Dada la frecuencia de las mutaciones de TP53 en el cáncer, estos resultados también abogan por examinar el impacto de una o dos mutaciones en otros tipos de cáncer, tanto hematológicos como sólidos y revelan la necesidad de realizar ensayos clínicos diseñados específicamente con estas diferencias moleculares.