1 de agosto de 2022

Descubierta una vulnerabilidad de la leucemia que provoca sensibilidad a fármacos

El artículo publicado en la revista Redox Biology, por el grupo del Dr. Manel Esteller, demuestra que cambios epigenéticos evitan la muerte celular programada asociada al hierro en la leucemia y muestran una nueva diana para su tratamiento con fármacos experimentales.

Todos los tumores humanos originados a partir de diversos tejidos comparten una serie de propiedades que los definen, entre ellas la capacidad de evitar la muerte celular. En cambio, los órganos sanos inducen la muerte celular programada o apoptosis para balancear su tamaño y eliminar células dañadas. Existe una muerte celular específica y fisiológica llamada ferroptosis, que ocurre inducida por la oxidación de la grasa mediada por el contenido de hierro.

Hoy, un artículo publicado en la revista Redox Biology, la revista de referencia en el campo de los radicales libres y el cáncer, por el grupo del Dr. Manel Esteller, Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), Profesor de Investigación ICREA y Catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, y encabezada por el Dr. Lucas Pontel, demuestra que cambios epigenéticos evitan la muerte celular programada asociada al hierro en la leucemia y  muestran una nueva diana para su tratamiento con fármacos experimentales. 

 “Las células de la leucemia evitan morir porque tienen dos flotadores, el metabolismo de la biomolécula llamada glutatión y el gen FSP1 que actúan como escudos contra esta muerte inducida por el hierro y la oxidación. – comenta Dr. Esteller y añade - "Estudiando todas estas rutas metabólicas nos dimos cuenta de que en leucemia linfoblástica aguda (LLA) se perdía epigenéticamente la actividad del gen FSP1 con lo que estas células estaban al límite del precipicio de su muerte programada. Solo faltaba darles un empujón y eso es lo que hicimos administrando a las mismas, inhibidores de la vía del glutatión, como L-BSO y RSL3, que rápidamente indujeron la muerte de estos linfocitos malignos. Es decir, este tipo de leucemia vive al límite en cuanto a su tolerancia respecto a la ferroptosis y cuando eliminas por un fármaco su último salvavidas, estas células transformadas se mueren. Este punto débil de la leucemia linfoblástica aguda puede, por tanto, ser explorado en tratamientos de precisión y más personalizados para esta enfermedad, pero podría producirse en otros cánceres. Existen pocos ensayos clínicos en oncología con inhibidores del glutatión, pero quizás este tipo de estudios despierte el interés en estos prometedores agentes” - concluye el investigador.

En la misma línea, el Dr. Pontel señala que “analizando datos de pacientes de leucemia T y B, observamos que FSP1 esta bajo control epigenético. Es posible que determinando el estado epigenético de FSP1 podamos anticipar si una terapia basada en medicamentos que causan ferroptosis tendrá éxito”.

Artículo:

Pontel LB, Bueno-Costa A, Morellato AE, Carvalho-Santos J, Roué G, Esteller M. Acute lymphoblastic leukemia necessitates GSH-dependent ferroptosis defenses to overcome FSP1-epigenetic silencingRedox Biology, DOI: 10.1016/j.redox.2022.102408, 2022.