17 de juny de 2020

Una immunoteràpia CAR-T contra Leucèmia mieloide aguda pot alterar la producció normal de cèl·lules sanguínies a llarg termini.

Investigadors de l'Institut Josep Carreras demostren que l'aplicació preclínica d'immunoteràpia basada en cèl·lules CAR-T redirigides amb CD123 en Leucèmia Mieloide Aguda afecta l'hematopoesi, la producció de cèl·lules sanguínies i la seva reconstitució.

La leucèmia mieloide aguda (LMA) és una hemopatia maligna la incidència de la qual augmenta amb l'edat, i que és biològica, fenotípica i genèticament molt heterogènia. El seu tractament consisteix a combinar la quimioteràpia seguida per un trasplantament al·logènic de cèl·lules mare i progenitores hematopoètiques (alo-HSCT), segons l'elegibilitat de el pacient, per consolidar la remissió completa i evitar les recaigudes. No obstant això, excepte en alguns subgrups, els denominats LMA de baix risc, les recaigudes són freqüents després de la teràpia i el trasplantament. La toxicitat relacionada amb la quimioteràpia, la refractarietat i el fracàs en erradicar les cèl·lules que inicien la leucèmia són les principals causes de la progressió i recaiguda en la LMA. Lamentablement, els tractaments millorats de LMA només han experimentat avenços menors en les últimes quatre dècades, i la supervivència actual lliure de recaigudes durant els primers 5 anys post-trasplantament segueix sent d'un 20% en adults i de gairebé el 70% en nens, el que manifesta la necessitat desesperada d'una teràpia més segura i eficaç.

En els últims anys, la immunoteràpia cel·lular basada en els CAR-Ts ha generat expectatives sense precedents en el tractament de el càncer. Aquesta teràpia consisteix en l'enginyeria de cèl·lules T humanes amb receptors d'antígens quimèrics (CARS) que dirigeixen les cèl·lules T contra els antígens de la superfície de les cèl·lules tumorals. De fet, els carts han mostrat respostes clíniques robustes en pacients amb hemopaties malignes de cèl·lules B gràcies a la seva alta eficàcia, especificitat i persistència.

Els pacients amb LMA són un repte a causa de l'absència d'un antigen objectiu universal de LMA per dirigir el CART, i de l'expressió compartida d'antígens entre les cèl·lules mare i progenitores hematopoètiques sanes (CPHS) i les tumorals, el que pot dur a que els carts ataquin cèl·lules sanes i provoquin una citotoxicitat que posi en perill la vida. Tot i això, en estudis anteriors es va comprovar que els carts dirigits per CD33- i CD123- per a la LMA mostren una sòlida activitat antileucémica i es troben en un avançat desenvolupament preclínic i clínic.

Aquests carts han generat certa controvèrsia preclínica i clínica sobre si poden ser mieloablativos, ja que també podrien dirigir-se a les CPHS sanes, essencials per a la hematopoesi o producció de cèl·lules sanguínies. Aquesta sospita rau en el fet que les CPHS també s'expressen en divers grau aquests antígens, de manera que aquests carts també podrien atacar-los.

Tot i que s'han realitzat alguns estudis aïllats a curt termini in vitro i in vivo per demostrar la seguretat d'aquesta teràpia CART en CPHS saludables, no hi havia encara proves substancials d'estudis in vivo a mig o llarg termini.

Matteo Baroni, investigador de el Grup de Biologia de Cèl·lules Mare, Leucèmia de al Desenvolupament i Immunoteràpia de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, va formular juntament amb els seus col·legues la hipòtesi que el temps perquè un CART sigui eficaç contra un CPHS sa podria ser més llarg que contra una cèl·lula leucèmica. Van pensar que els resultats proporcionats per estudis previs sobre la potencial mielotoxicitat de la redirecció de les cèl·lules T contra les CD123 subestimaven el potencial d'aquests CART d'estar en el blanc fora de l'tumor.

Baroni i el seu equip van proporcionar àmplies proves, en un estudi in vivo de 6 setmanes, que la presència de cèl·lules CAR-T anti-CD123 inhibia fortament l'hematopoesi, impedint de manera irreversible la formació de noves cèl·lules sanguínies. Aquests resultats s'han publicat recentment en un article al Journal for Immunotherapy of Cancer. 

"Fem una crida a la precaució a l'hora d'utilitzar cèl·lules CAR-T CD123 d'una altra manera que no sigui prèviament a un trasplantament al·logènic de pacients amb LMA, que hagin experimentat una refracció a la teràpia, recurrència o recaiguda en la malaltia, i que no poden beneficiar-se de la quimioteràpia estàndard. Per a aquests pacients és una gran alternativa. Creiem que aquests resultats ajudaran els metges a considerar els efectes crítics a llarg termini si la cèl·lula CAR-T CD123 roman, ia prevenir en el cas de altres usos". Declara Baroni.

Aquesta investigació ha estat finançada pel Consell Europeu de Recerca (COG-2014-646903, PoC-2018-811220), el Ministeri d'Economia i Competitivitat d'Espanya (MINECO, SAF2016-80481-R), l'Associació Espanyola d'Investigació del Càncer (AECC-Semilla19)