29 de juliol de 2021

Troben una alteració clau en els gens implicats en el desenvolupament de la síndrome de Cornelia de Lange

El Dr. Manel Esteller participa a l’estudi publicat a Nature Communications, que identifica les bases moleculars d'aquesta malaltia rara, en col·laboració amb el laboratori de la Dra. Ethel Queralt (IBV-CSIC).

El grup de recerca liderat per la Dra. Ethel Queralt de l’Institut de Biomedicina de València, IBV-CSIC, amb la col·laboració del Dr. Manel Esteller, Director de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, publica a Nature Communications un treball que revela les bases moleculars de la síndrome de Cornelia de Lange, una malaltia rara que afecta al desenvolupament durant l'embaràs i causa anomalies en les extremitats superiors, retard del creixement i les capacitats psicomotores, i discapacitat intel·lectual, entre d'altres símptomes. L'estudi identifica una alteració clau en la funció d'un conjunt de proteïnes que causa problemes a la compactació de l'ADN i, per tant, en l'expressió dels gens implicats en l'origen de la malaltia. Introduint un gen sense aquesta alteració en cèl·lules cultivades de pacients, els investigadors van aconseguir revertir la majoria dels efectes negatius, suggerint que la teràpia gènica en el nounat podria pal·liar alguns símptomes.

La síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) és un trastorn de el desenvolupament no hereditari que apareix de forma esporàdica durant les primeres etapes embrionàries. La prevalença és variable, oscil·lant entre 1 cada 10.000-30.000 naixements. Va ser descrit per primera vegada per la pediatra holandesa Cornelia de Lange en 1933. En 2004 es va descriure el primer gen associat a el desenvolupament de la malaltia, denominat NIPBL, i posteriorment es van identificar quatre gens més: SMC1A, SMC3, RAD21 i HDAC8. Tots ells tenen en comú el codificar proteïnes relacionades amb el complex de cohesines, un conjunt de proteïnes encarregat de mantenir l'estructura dels cromosomes que contenen la informació genètica de l'ADN.

"La majoria dels pacients de Cornelia de Lange presenten una mutació en gens del complex proteic anomenat cohesina o els seus reguladors. El nostre objectiu era estudiar com les mutacions en aquests gens causen la malaltia ", assegura Ethel Queralt, científica que lidera l'estudi.

"És interessant recordar que, en els últims anys, la presència d'alteracions en gens que controlen l'activitat del genoma ha estat descoberta com la causa de moltes malalties rares com la Síndrome de Rett i la Síndrome de Sotos, i ara aquest estudi revela que aquests mecanismes també estan alterats en les persones afectades per Cornelia de Lange", explica Manel Esteller, investigador de l'Institut d'investigació contra la Leucèmia Josep Carreras i investigador participant en l'estudi.

Teràpia gènica contra la malaltia 

El desconeixement dels gens que causen la malaltia ha provocat que no es pogués avançar en l'estudi de les bases moleculars de la malaltia. Ara, aquest estudi descriu per primera vegada aquest mecanisme, contribuint a saber com es produeix la malaltia i a poder desenvolupar un diagnòstic correcte i, fins i tot, buscar un tractament. "El major problema segueix sent el diagnòstic tardà dels pacients, alguna cosa comuna en totes les malalties rares", apunta Queralt.

En l'estudi participen també l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), la Universidad de Zaragoza, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe i l’empresa Qgenomics.

Article de referència:

Garcia P., Fernandez-Hernandez R., Cuadrado A., Coca I., Gomez A., Maqueda M., Latorre-Pellicer A., Puisac B., Ramos FJ., Sandoval J., Esteller M., Mosquera JL., Rodriguez J., Pié J., Losada A., Queralt E., Disruption of NIPBL/Scc2 in Cornelia de Lange Syndrome provokes cohesin genome-wide redistribution with an impact in the transcriptome. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-021-24808-z

 

Figura 1: Proteina Rad21 en fibroblastes dermals aillats de pacient amb síndrome de Cornelia de Lange. / IBV-CSIC / IDIBELL / U. Barcelona