14 de juliol de 2021

Investigadors de l'Institut Josep Carreras troben una debilitat que podria aprofitar-se per tractar càncers defectius per SMARCA4

La Dra. Montserrat Sánchez-Céspedes i el Dr. Octavio Romero, del grup de Genètica del Càncer de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, han descobert recentment que els tumors amb una forma genèticament inactivada de la proteïna remodeladora de la cromatina SMARCA4 són molt sensibles als inhibidors de la família de desmetiladores d'histones KDM6.

Molts tipus de càncer, com el càncer de pulmó o el carcinoma de cèl·lules petites d'ovari, tipus hipercalcèmic (SCCOHT), són portadors de mutacions que inactiven genèticament el gen SMARCA4, un component central del complex remodelador de la cromatina SWI/SNF, un els principals actors en el control epigenètic de l'expressió gènica.

En un estudi publicat recentment a la prestigiosa revista Nature Communications, els investigadors descriuen com la inactivació de el gen SMARCA4 comporta baixos nivells de KDM6, una família de desmetiladores d'histones. Això, per si sol, pot explicar per què aquests tumors escapen de l'activitat anticancerígena de SAHA, un fàrmac molt efectiu contra les desacetilases d'histona utilitzat en la medicina de precisió. En ser refractaris a aquest fàrmac, els pacients amb tumors portadors de mutacions que inactivin SMARCA4 es queden sense aquesta opció terapèutica.

Els resultats de la recerca mostren que la desregulació de KDM6 altera la seva funció epigenètica i, en els tumors deficients en SMARCA4, les cèl·lules es tornen hipersensibles a GSK-J4, un potent inhibidor de desmetilases d'histones. Després del tractament, només les cèl·lules del tumor activen les seves vies de mort cel·lular programades -apoptosi o necrosi-, el que comporta a una reducció significativa del tumor, tant in vitro com en models animals. De confirmar-se en proves amb pacients humans, s'obriria la porta a nous tractaments per a tumors sense opció terapèutica específica.

Andrea Vilarrubí i els seus supervisors, la Dra. Sánchez-Céspedes i el Dr. Romero, investigadors de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, van provar la seva hipòtesi utilitzant diversos models de línies cel·lulars, on podien eliminar SMARCA4 en diferents contextos i veure com les cèl·lules responien a SAHA i a GSK-J4. En l'estudi també hi van participar col·legues de l'IDIBELL, VHIR, ICO i la Universitat de Granada.

Els seus resultats es van validar mitjançant l'ús de models de ratolins ortotòpics que porten un tumor primari humà derivat directament de pacients, els anomenats orthoxenografts, per provar el potencial terapèutic dels inhibidors de KDM6 en un context fisiològic real. Tots els experiments amb animals van ser aprovats pel Comitè d'Ètica de l'IDIBELL.

Els resultats reportats poden ser de gran valor per a l'estratificació de tumors segons el seu origen genètic o epigenètic i fomentar el desenvolupament de la medicina de precisió amb alta eficàcia i baixa toxicitat, utilitzant un nou conjunt de moduladors epigenètics com a fàrmacs anticancerosos molt útils per al futur tractament de càncers de pulmó i altres càncers epitelials, com els tumors d'ovari.

 

Article de referència:

Romero, O.A., Vilarrubi, A., Alburquerque-Bejar, J.J. et al. “SMARCA4 deficient tumours are vulnerable to KDM6A/UTX and KDM6B/JMJD3 blockade”. Nat Commun 12, 4319 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24618-3