11 de maig de 2022

Dos ocells d'un tret: una anàlisi bioinformàtica millorada pot estimar les variacions del nombre de còpies genètiques a partir de dades epigenètiques

Un equip liderat pel Dr. Manel Esteller, director de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, ha millorat la identificació computacional d'amplificacions de gens medicables en tumors, a partir de dades epigenètiques. Mitjançant aquesta nova eina, els científics poden tenir informació fiable sobre les dades moleculars d'un tumor en particular, tant a nivell genètic com epigenètic, fins i tot quan la mostra és escassa.

Les cèl·lules canceroses presenten una gran quantitat d'alteracions genètiques i epigenètiques, que són alhora la causa i la conseqüència de la seva profunda desregulació. Les anomalies epigenètiques perjudiquen el bon funcionament dels gens, ja sigui augmentant o disminuint la seva activitat, mentre que les alteracions genètiques sovint impliquen mutacions o guanys i pèrdues de gens sencers o fragments de cromosomes. Aquestes últimes, anomenades Somatic Copy Number Alterations (SCNA) s'han associat amb la resposta de fàrmacs anticancerígens: com més gran sigui l'amplificació del nombre de còpies d'un gen, més gran serà la seva sensibilitat al tractament dirigit.

Així, tant el perfil genètic com epigenètic d'un tumor pot ajudar a definir-ne el pronòstic i les opcions de tractament. Tanmateix, es necessita una gran quantitat de mostra per a fer ambdues anàlisis i això no sempre està disponible. L'equip d'investigadors de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, ha millorat una eina prèvia (conumee) per desenvolupar el nou conumee-Kcn, capaç de millorar la caracterització dels SCNA fins a un 20% i distingir entre petits guanys, amplificacions moderades i altes amplificacions de material genètic.

La nova metodologia, publicada a la revista científica Briefings in Bioinformatics, utilitza estimacions de llindar dinàmic i puresa del tumor sobre dades de microarray de metilació d'ADN per inferir els SCNA amb alta precisió, assolint una especificitat del 100% i una sensibilitat del 93,3% en les proves experimentals preliminars, on s’ha utilitzat l’assaig estàndard d'hibridació in situ de fluorescència (FISH) com a element de validació. Així doncs, amb la mateixa informació que s'utilitza per a determinar la signatura epigenètica d'un tumor, poden estimar les variacions del nombre de còpies de determinats gens, una característica clínica molt rellevant: dos ocells d'un tret.

Tot i que aquesta estimació no és tan bona com quan s'utilitzen els microarrays estàndard de SNP, una metodologia dissenyada específicament per a l'anàlisi SCNA, la nova metodologia ofereix informació valuosa quan es disposa de mostres limitades i no és possible ni recomanable el re-mostreig, com en els càncers de pulmó.

Després de l'avaluació comparativa en mostres conegudes, els investigadors van provar la fiabilitat de conumee-Kcn en mostres emmagatzemades reals de càncers primaris d’origen desconegut (CUP), un tipus de tumors metastàtics altament agressius amb mal pronòstic degut al seu origen desconegut. La doctora Verónica Dávalos, coautora principal de la investigació, afirma que es van identificar fins a 15 dianes potencialment medicables en aquestes mostres, la qual cosa va obrir la porta a noves oportunitats de tractament en el futur per a aquest tipus de tumor.

La capacitat de tractar les CUP, i qualsevol altre tipus de càncer, només per les seves alteracions genètiques i epigenètiques, independentment del seu origen, és un enfoc terapèutic que està guanyant terreny, especialment contra les metàstasis. En aquest sentit, el grup d'Epigenètica del Càncer de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras està aprofundint en el coneixement sobre les característiques moleculars de les CUP per aportar noves opcions de tractament a l'arsenal clínic.

 

Article de referència:

Pedro Blecua, Veronica Davalos, Izar de Villasante, Angelika Merkel, Eva Musulen, Laia Coll-SanMartin, Manel Esteller. “Refinement of computational identification of somatic copy number alterations using DNA methylation microarrays illustrated in cancers of unknown primary”. Briefings in Bioinformatics, bbac161, https://doi.org/10.1093/bib/bbac161