3 de desembre de 2021

La fosfoproteòmica és una bona eina per determinar la sensibilitat als inhibidors de BTK al limfoma no Hodgkin

Investigadors de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras han descobert que l'estat de fosforilació de la proteïna Ikaros és un biomarcador robust per agrupar els pacients amb leucèmia limfocítica crònica en resposta primerenca o tardana al nou inhibidor de tirosina quinasa de Bruton, TG- 1701.

En una publicació recent a la revista Clinical Cancer Research, el Dr. Gaël Roué i el seu equip de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras informen que l'estat de fosforilació d'Ikaros és un bon biomarcador per agrupar pacients tractats amb el nou inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi) TG-1701 en resposta primerenca i tardana.

Els limfomes no Hodgkin de cèl·lules B representen fins al 4% dels càncers diagnosticats a nivell mundial. Els tractaments estàndard inclouen la interferència amb la ruta del receptor de cèl·lules B utilitzant ibrutinib, un inhibidor de BTK irreversible. Moltes proteïnes funcionen només quan estan fosforilades, especialment les responsables de la proliferació cel·lular, i els enzims tirosina quinasa es troben entre els fosforiladors més actius. Inhibir-ne l'acció, per tant, ajuda a bloquejar l'expansió del càncer.

No obstant això, els efectes secundaris i l'eventual adquisició de resistència cel·lular limiten l'ús d'inhibidors de quinases irreversibles a la vida real. TG-1701, un BTKi nou i més específic, es troba en un assaig clínic de fase I per comprovar si podria ser una alternativa a l'ibrutinib, ja sigui com a agent únic o quan es fa servir en teràpies combinades.

L'equip del Dr. Roué i els seus col·laboradors van caracteritzar sis mostres clíniques de pacients de l'assaig utilitzant eines de fosfoproteòmica i seqüenciació d'ARN per tal de dilucidar els efectes del fàrmac. El mecanisme d’acció de TG-1701 va ser validat amb models in vivo i in vitro creats ad hoc .

Els resultats van mostrar que l'estat de fosforilació d'Ikaros, un regulador gènic nuclear quina activitat es troba controlada per BTK -entre altres proteïnes-, podria ser un bon biomarcador per agrupar pacients amb limfoma no Hodgkin de cèl·lules B en aquells que tenen resposta primerenca a TG-1701 , i que es beneficiarien més del tractament, i els que tenen resposta tardana, que no aconseguirien el mateix benefici i tindrien una major probabilitat de recaiguda.

A causa del baix nombre de mostres, les conclusions de l'estudi s'han de prendre amb certa precaució. No obstant això, es poden considerar una bona evidència per continuar provant el TG-1701 i els seus efectes in vivo. La investigació va comptar amb la col·laboració del Dr. Hari Miskin i Emmanuel Normant (TG Therapeutics), Dr. Francesc Bosch (Hospital Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona), Carolina De La Torre, Pablo Menéndez i Manel Esteller (Institut de Investigació contra la Leucèmia (Josep Carreras).

Article de referència:

Antitumor Activity of the Novel BTK Inhibitor TG-1701 Is Associated with Disruption of Ikaros Signaling in Patients with B-cell Non–Hodgkin Lymphoma

Marcelo Lima Ribeiro, Diana Reyes-Garau, Meritxell Vinyoles, Núria Profitós Pelejà, Juliana Carvalho Santos, Marc Armengol, Miranda Fernández-Serrano, Alícia Sedó Mor, Joan J. Bech-Serra, Pedro Blecua, Eva Musulen, Carolina De La Torre, Hari Miskin, Manel Esteller, Francesc Bosch, Pablo Menéndez, Emmanuel Normant and Gaël Roué.

Clin Cancer Res December 1, 2021 (27) (23) 6591-6601; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1067