14 de juny de 2022

Un nou model experimental ràpid i fiable per les malformacions vasculars apunta al miransertib com una opció terapèutica prometedora

Un equip d'investigadors liderat per la Dra. Sandra Castillo i la Dra. Mariona Graupera, de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras i membres del CIBERONC, ha descobert que l'inhibidor d’AKT miransertib podria ser un nou tractament molecular eficaç contra les malformacions vasculars de baix flux, una fita molt esperada. Els resultats, publicats a la revista EMBO Molecular Medicine, es basen en un nou model in vivo de creixement dels vasos sanguinis (angiogènesi) que podria convertir-se en un referent per aquesta mena d'estudis a curt termini.

Les malformacions vasculars són un grup heterogeni de malalties que es caracteritzen per un creixement anormal dels vasos sanguinis, amb un gran impacte en la qualitat de vida dels pacients. Aquestes alteracions es produeixen en qualsevol part del cos i s'originen sobretot durant el desenvolupament embrionari. Ja sigui com a part d'una síndrome coneguda o de manera espontània, les alteracions solen implicar mutacions que condueixen a la sobreactivació de la PI3K, una proteïna clau en la comunicació interna de les cèl·lules endotelials.

Al 2016 Castillo i Graupera van descobrir, en col·laboració amb els doctors Josep Baselga i Eulàlia Baselga, que les malformacions vasculars eren causades per mutacions a la PI3K. Des de llavors s'han utilitzat preferentment els inhibidors de la via PI3K per tractar aquestes malalties, però l'escassa comprensió que hi havia de l'inici i la progressió de les malformacions vasculars ha fet difícil continuar avançant. Els resultats comunicats, encara en l'àmbit preclínic i lluny d'un enfocament clínic real, són el primer pas per trobar característiques moleculars a les quals dirigir fàrmacs específics.

A través d'un nou model in vivo de retina de ratolí, els investigadors han pogut imitar la formació de malformacions vasculars de baix flux i determinar que, efectivament, la via de senyalització de la PI3K/AKT és la principal ruta cel·lular afectada. Segons la recerca, les mutacions al domini catalític de la PI3K semblen desencadenar un estat proliferatiu a les cèl·lules de l'endoteli, aquelles recobreixen la part interna dels vasos sanguinis, la qual cosa condueix a la formació de les lesions característiques de la malaltia.

Piotr Kobialka i Helena Sabata, autors de la recerca, van induir les malformacions vasculars en ratolins mutants i després els van tractar amb miransertib, un inhibidor de AKT utilitzat en la teràpia contra el càncer. Els investigadors van informar que, en el model, les cèl·lules endotelials van respondre al tractament reduint la seva proliferació i la seva capacitat per formar una estructura vascular alterada. Aquests resultats es van confirmar a més utilitzant cèl·lules endotelials aïllades de pacients reals, in vitro.

A més, els investigadors van descobrir que l’angiogènesi activa és necessària perquè es produeixin les malformacions, la qual cosa explica per què les alteracions de baix flux rares vegades es produeixen a l'edat adulta, obrint la porta a estratègies preventives en pacients que ja porten mutacions de la PI3K. En aquests pacients la formació anormal de vasos sanguinis pot produir-se després de la cicatrització de ferides o a causa de canvis hormonals.

En conjunt, la recerca proposa el primer candidat prometedor per una futura teràpia molecular en malformacions vasculars de baix flux i ofereix un model preclínic ràpid i robust per a estudiar l’angiogènesi in vivo i desenvolupar noves i més avançades teràpies a curt termini.

La recerca actual ha estat la primera col·laboració amb la Dra. Eulàlia Baselga, de l'Hospital Pediàtric Sant Joan de Déu, i ha comptat amb la participació de científics de primer nivell del Laboratori de la Dra. Biola Javierre, també de l'Institut Josep Carreras, la Universitat de Uppsala, el Centre de Regulació Genòmica i l'Hospital de Sant Pau.

Artícle de Referència

Piotr Kobialka, Helena Sabata, Odena Vilalta, Leonor Gouveia, Ana Angulo-Urarte, Laia  Muixí, Jasmina Zanoncello, Oscar Muñoz-Aznar, Nagore G. Olaciregui, Lucia Fanlo, Anna Esteve-Codina, Cinzia Lavarino, Biola M. Javierre, Veronica Celis, Carlota Rovira, Susana López-Fernández, Eulàlia Baselga, Jaume Mora, Sandra D. Castillo, Mariona Graupera. “The onset of PI3K-related vascular malformations occurs during angiogenesis and is prevented by the AKT inhibitor miransertib”. Embo Mol Med (2022) e15619. https://doi.org/10.15252/emmm.202115619

La recerca ha estat finançada, en part, per la Fundació La Caixa, la Fundació BBVA i l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC).