24 de maig de 2022

La mielopoesi in vitro de iPSCs s'assembla a la formació primerenca de la sang i obre la porta a noves oportunitats terapèutiques per al càncer i les malalties inflamatòries

Un equip coordinat pel Wellcome Sanger Institute i l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras ha desenvolupat un robust mapa cel·lular de la diferenciació de les Cèl·lules Mare Pluripotents Induïdes (iPSC) en macròfags, que recapitula fidelment les primeres etapes de la diferenciació mieloide. Aquesta guia de la diferenciació mieloide primerenca suposa un pas essencial per comprendre millor les etapes inicials de l’hematopoesi, que són en gran manera inexplorades en els éssers humans, i obrirà noves oportunitats en teràpies cel·lulars.

El llinatge mieloide comprèn cèl·lules tan dispars com els glòbuls vermells, les plaquetes, els macròfags i les cèl·lules dendrítiques. Aquestes últimes desperten un especial interès per la seva capacitat per combatre malalties. En els inicis de les teràpies cel·lulars, com les CAR-T i els seus derivats, la producció massiva de cèl·lules immunitàries capaces de controlar la inflamació i la resposta immunitària és de gran rellevància.

L'inconvenient de la diferenciació mieloide és que, des de les cèl·lules progenitores primerenques fins a les cèl·lules madures, no es coneix del tot en humans. En aquesta nova recerca, publicada a la revista de primera línia Nature Communications, els investigadors van descriure el transcriptoma i l’epigenoma de més de 400.000 Cèl·lules Mare Pluripotents Induïdes (iPSC) que progressaven fins a convertir-se en macròfags mitjançant tècniques de single cell. Així mateix, van aplicar eines de Machine learning per afegir-les a les bases de dades de desenvolupament in vivo i identificar els progenitors intermedis clau produïts i les seves identitats moleculars, com les seves xarxes particulars de factors de transcripció.

Els resultats de l'estudi, supervisat per la Dra. Damiana Álvarez-Errico, líder de la Unitat de Genòmica de l'Institut Josep Carreras, mostren que el procés de diferenciació iPSC-macròfag in vitro s'assembla molt a la mielopoesi fetal in vivo en humans, amb la producció d'una gran varietat de cèl·lules des del llinatge de l'endoderma fins a les cèl·lules immunes innates. Aquest resultat suposa un gran pas per comprendre plenament les primeres etapes de la mielopoesi en humans, que no seria accessible d'una altra manera. 

A més a més, els investigadors van adaptar el protocol estàndard de Wilgenburg a la producció de macròfags madurs i cèl·lules dendrítiques de tipus 2, capaços de lluitar contra malalties inflamatòries i d'infiltrar-se en tumors, la qual cosa obre una nova línia de recerca per comprendre el seu paper en les malalties i com podrien utilitzar-se com a eines inmunoterapèutiques. 

Articles de referència:

Alsinet, C., Primo, M.N., Lorenzi, V. et al. “Robust temporal map of human in vitro myelopoiesis using single-cell genomics”. 

Nat Commun 13, 2885 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30557-4