8 de setembre de 2021

Noves dades sobre el paper de la proteïna MAX en el càncer de pulmó

Un equip científic liderat per la Dra. Montse Sanchez-Cespedes, líder de grup de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, prova les característiques i la funció supressora de tumors de MAX i el seu paper en el desenvolupament de el càncer de pulmó de cèl·lules petites, un tipus de càncer de pulmó molt agressiu. Els resultats mostren que les cèl·lules canceroses que no tenen MAX presenten característiques neuroendocrines (tipus ASLC1 o NEUROD1) i que la seva capacitat oncogènica, independent de l'oncogèn MYC, implica una funció anormal del complex repressiu ncPRC1.6. 

La proteïna MYC és una vella coneguda dels oncòlegsCom a factor de transcripció fonamental, MYC controla l'expressió d'un gran nombre de gens, molts dels quals participen en la proliferació i diferenciació cel·lular. No cal dir que es tracta de vies cel·lulars molt sensibles, que han d'estar acuradament controlades. No és estranydoncs, que la sobreexpressió de MYC, per qualsevol causa, condueixi a la sobreactivació de vies genètiques proliferatives, el que resulta en transformació cel·lular i malignitatMolts tipus de càncer mostren una desregulació de MYC, com el limfoma de Burkitt i els carcinomes de coll uterícòlon, mama, estómac i pulmó. 

No obstant això, la història és una mica més complicada. MYC té un soci, anomenat MAX, i ambdues proteïnes han de dimeritzar –unir-se l'una amb l'altra- per tal que MYC funcioni. Estudis anteriors havien descrit que l'absència de MAX anul·la per complet l'activitat de MYC però, sorprenentment, s'ha descobert que alguns càncers de pulmó són defectius per MAX, el que suggereix una forma alternativa d'aparició de càncer en aquests tumors. 

MYC s'ha estudiat extensament en el passat, però el paper de MAX en el càncer de pulmó encara està en discussió. En un estudi recent, publicat a la revista nord-americana especialitzada Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), un grup de científics dirigit per la Dra. Montse Sanchez-Cespedes va abordar aquest tema en particular. Així, i per assegurar-se que funcionaven en condicions realistes, van utilitzar cèl·lules canceroses cultivades de càncer de pulmó de cèl·lules petites (CPCP) defectius per MAX provinents de pacients, en lloc de línies cel·lulars en què s'hagués retirat la proteïna o inactivat el gen MAX artificialment. La Dr. Sanchez-Cespedes, líder del grup de Genètica de l'Càncer de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, va coordinar un equip format per científics de l'Institut de Recerca Vall d'Hebron (VHIO), el Centre de Supercomputació de Barcelona (BSC -CNS) i la Universitat d'Utah, Salt Lake City. La recerca ha comptat, a més a més, amb el suport i finançament de l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC).

Els seus resultats van mostrar que el CPCP defectiu per MAX tenia característiques neuroendocrines (tipus ASLC1 o NEUROD1), com els càncers promoguts per MYC. Però, com s'esperava, l'absència de MAX efectivament impedia l'activitat de MYC. Com podrien estar actives les mateixes vies genètiques sense MYC? La resposta ve de la ma de MGA, una proteïna central en el complex repressiu ncPRC1.6. L'activitat d'aquest complex, de la família Polycomb, promou una conformació tancada de la cromatina, inactivant eficaçment grans regions del genoma. En certa manera, és l'oposat a l'activitat normal de MYC. 

Resulta que MGA també s'uneix a MAX, competint amb MYC en condicions normals, per establir el complex ncPRC1.6. L'absència de MAX no anul·la la formació del complex repressiu, que roman funcional, però la seva activitat es redueix significativament, com mostra la present publicació. Sota aquesta llum, doncs, els científics s'inclinen cap a una repressió ineficaç com a causa de malignitat en tumors CPCP deficients per MAX. Dóna suport aquesta idea l'observació que la recuperació artificial de la funció MAX en aquestes cèl·lules condueix a una activitat normal del complex ncPRC1.6, induint la promoció de programes d'expressió gènica de diferenciació cel·lular. 

Com a conclusió, els resultats mostren que MAX es comporta com un supressor de tumors, prevenint l'activitat maligna de MGA. La seva absència afavoreix el creixement tumoral, contribuint al desenvolupament de CPCP de tipus neuroendocrí. 

 

Referència: 

"MAX-mutant small cell lung cancers exhibit impaired activities of MGA-dependent non-canonical polycomb repressive complex” 

Paula Llabata, Manuel Torres-Diz, Antonio Gomez, Laureano Tomas-Daza, Octavio A. Romero, Joaquim Grego-Bessa, Pere Llinas-Arias, Alfonso Valencia, Manel Esteller, Biola M. Javierre, Xiaoyang Zhang, Montse Sanchez-Cespedes 

PNAS September 14, 2021 118 (37) e2024824118; https://www.pnas.org/content/118/37/e2024824118