22 de juny de 2022

Càncer vs. El Sistema Immunitari: macroH2A, una proteïna de la cromatina, pot tornar les cèl·lules canceroses insensibles a les ordres immunitàries

Els investigadors del Buschbeck Lab i l’IGTP estan impulsant la nostra comprensió del paper de les variants de la histona macroH2A en la progressió del càncer i la comunicació de les cèl·lules canceroses amb el sistema immunitari. En un article de recerca publicat recentment a la revista Cell Reports, l'equip va identificar dues àrees diferents on les variants de macroH2A poden actuar quan les cèl·lules canceroses estan exposades a citocines, la maquinària de senyalització immune: la regulació de la cromatina de l'expressió gènica i la secreció de senyalització autocrina.

El càncer sovint es considera una malaltia inflamatòria. Això significa que el nostre sistema immunitari reacciona a la presència de cèl·lules canceroses per eliminar-les, tot reclutant l’artilleria pesada immunitària, com ara els limfòcits citotòxics o les cèl·lules natural killers, al lloc del tumor. Per contra, els càncers creixen quan les seves cèl·lules adquireixen la capacitat d'amagar-se del sistema immunitari.

Les citocines són els senyals mitjançant els quals les cèl·lules immunitàries orquestren la seva resposta. Els senyals inicials els envien els macròfags, les cèl·lules immunitàries residents en els teixits i la primera línia de defensa i, entre aquestes, destaquen dues citocines: el factor de necrosi tumoral alfa (TNFa) i l'interferó gamma. Més enllà de reclutar altres cèl·lules immunitàries, les citocines també actuen sobre les cèl·lules canceroses, induint l'aturada del creixement, la senescència i la mort. Per tant, és fonamental entendre què defineix la resposta de les cèl·lules canceroses a les citocines.

Tant el TNFa com l'interferó penetren a la cèl·lula cancerosa i activen una sèrie de programes genètics codificats en el seu ADN. Per fer-ho, han d'accedir físicament a la informació escrita en l'ADN. Tanmateix, aquesta molècula és tan gran que s'ha de compactar al nucli de la cèl·lula i això ho fa una família de proteïnes anomenades histones, que embolcallen l'ADN en petites boletes anomenades nucleosomes. Quan l'ADN està molt compactat és il·legible per a la cèl·lula, de manera que, de retruc, les histones també limiten l'accessibilitat a la informació genètica. En realitat, aquest és un dels sistemes de regulació gènica més utilitzats en eucariotes.

L'equip d'investigadors, encapçalat pel Dr. David Corujo i liderat pel Dr. Marcus Buschbeck (Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras) i la Dra. Carolina Armengol (Institut de Recerca Germans Trias i Pujol - IGTP) va trobar que un grup d'histones anomenat macroH2A i les seves diferents variants, imposen restriccions a els efectes de les citocines. En aquest sentit, van trobar que els macroH2A actuen alterant els contactes de les regions reguladores dels gens, els promotors, amb els seus activadors distants sobre l'ADN, els anomenats potenciadors (enhancers en anglès). Aquests contactes depenen molt del posicionament 3D de l'ADN al nucli.

A més, els resultats publicats, que tenen continuïtat amb les troballes anteriors del mateix grup, mostren que les variants de macroH2A controlen els gens implicats en la secreció cel·lular de molècules de senyalització en resposta a les citocines. Aquestes molècules de senyalització són responsables de la resposta global del teixit al sistema immunitari, per exemple, ajudant a activar els limfòcits entrants, i poden afectar les cèl·lules veïnes (paracrina) així com la pròpia cèl·lula secretora (autocrina). Quan aquest sistema s'altera, pot acabar en una situació en què un tumor no només no activa les cèl·lules immunitàries, sinó que en dificulta expressament l'activació per altres mitjans, de manera coordinada.

La investigació del laboratori del Dr. Buschbeck i la Dra. Armengol proporciona nous coneixements sobre l'impacte de les variants d'histona en la interacció de les cèl·lules canceroses amb el sistema immunitari. Estudis de recerca bàsica com aquest proporcionen una visió fonamental que esperem que ens ajudin a utilitzar el propi sistema immunitari del pacient per combatre aquesta terrible malaltia en el futur.

Article de referència:

“MacroH2As regulate enhancer-promoter contacts affecting enhancer activity and sensitivity to inflammatory cytokines”

David Corujo, Roberto Malinverni, Juan Carrillo-Reixach, Oliver Meers, Arce Garcia-Jaraquemada, Marguerite-Marie Le Pannérer, Vanesa Valero, Ainhoa Pérez, Álvaro del Río Álvarez, Laura Royo, Beatriz Pérez-González, Helena Raurell, Rafael D Acemel, José M Santos-Pereira, Marta Garrido, José Luís Gómez-Skarmeta, Lorenzo Pasquali, Josep Manyé, Carolina Armengol, Marcus Buschbeck.

Cell Reports Vol.39 (12), June 21, 2022. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110988