2 d'agost de 2020

Identifiquen l’impacte de les mutacions d’un gen en la gravetat d’un tipus de càncer hematològic

El Grup de Síndromes Mielodisplàsics participa en un estudi internacional, publicat a a la revista Nature Medicine, que confirma per primera vegada que tenir les dues còpies mutades del gen TP53 s’associa a un pitjor pronòstic en les síndromes mielodisplàstiques, un grup de càncers de la sang, més freqüent en persones d’edat avançada.

El Grup de Síndromes Mielodisplàstiques de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, liderat pel Dr. Francesc Solé, ha participat en el primer estudi internacional que confirma que tenir dues còpies mutades del gen TP53, a diferència d'una sola còpia mutada, s'associa a un pitjor pronòstic en els pacients diagnosticats de síndromes mielodisplàstiques (SMD).

Aquest estudi, publicat a la prestigiosa revista científica Nature Medicine, ha estat dirigit per investigadors del Memorial Sloan Kettering d'EUA, ha comptat amb la participació de 25 centres de recerca de 12 països i ha estat supervisat pel grup de treball internacional per al pronòstic de les SMD, l'objectiu del qual és desenvolupar noves pautes internacionals per al diagnòstic i tractament d'aquesta malaltia. Es tracta d'un resultat preliminar amb l'objectiu de definir un score pronòstic basat en els canvis moleculars.

Considerat el "guardià del genoma", TP53 és el gen mutat més comunament en el càncer. La funció normal de TP53 és detectar danys en l'ADN i evitar que les cèl·lules transmetin aquest mal a les cèl·lules filles. Quan TP53 està mutat, la proteïna resultant d'aquest gen (anomenada p53) ja no pot realitzar aquesta funció protectora i el resultat pot ser un càncer. En la majoria de càncers, les mutacions en TP53 s'associen amb resultats molt pitjors, com una recaiguda de la malaltia, una baixa resposta als tractaments i una supervivència més curta.

TP53 existeix per duplicat en cadascuna de les nostres cèl·lules, a l'igual que la resta de gens: una còpia que obtenim de la nostra mare i l'altra del nostre pare. Fins ara, no estava clar si una mutació en una sola còpia de TP53 era suficient per causar un pitjor pronòstic de la malaltia o si eren necessàries les mutacions en les dues còpies.

Però en aquest estudi s'ha pogut confirmar per primera vegada de tenir les dues còpies mutades del gen TP53 s'associa amb pitjors resultats per les síndromes mielodisplàstiques (SMD), un grup de càncers de la sang que tenen com a característica comuna que les cèl·lules mare de la medul·la òssia, encarregades de fabricar totes les cèl·lules de la sang, tenen un defecte que les fa produir cèl·lules anòmales, incapaces de realitzar les seves funcions habituals, i en menor quantitat del normal.

El Dr. Solé, líder del grup de Síndromes Mielodisplàstiques de l'Institut Josep Carreras, membre del Grup Espanyol de Síndromes Mielodisplàstiques (GESMD) i membre del grup de treball internacional per al pronòstic de les SMD, explica: "Des de l'Institut Josep Carreras hem participat activament aportant més d'un centenar de mostres de pacients amb el diagnòstic de SMD en l'anàlisi comparativa dels resultats de citogenètica (cariotip) versus els obtinguts per seqüenciació massiva, i en la discussió final de les troballes obtingudes. Els resultats d'aquest estudi permetran un gran avanç en el diagnòstic i el tractament de les síndromes mielodisplàstiques. Actualment, les pautes existents no consideren les dades genòmiques, com l'estat mutacional de TP53 i d'altres gens per avaluar el pronòstic d'una persona o per determinar el tractament adequat per a aquesta malaltia. No obstant això, estudis com el present demostren que haurem d'incloure aquesta informació per millorar el diagnòstic i tractament dels pacients ".

Utilitzant nous mètodes computacionals en una sèrie de 4.444 pacients amb SMD, els investigadors van trobar que dels pacients amb mutacions de TP53, un terç tenien només una còpia mutada de TP53. Aquests pacients van tenir resultats similars als pacients que no tenien una mutació de TP53, és a dir, una bona resposta al tractament, taxes baixes de progressió de la malaltia i una llarga supervivència. 

No obstant això, dos terços dels pacients amb mutacions de TP53 tenien les dues còpies mutades i aquests pacients van tenir resultats molt pitjors, incloent resistència al tractament, progressió ràpida de la malaltia i baixa supervivència.

De fet, els investigadors van trobar que l'estat de mutació TP53, ja sigui 0, 1 o 2 còpies mutades del gen, era la variable més important per predir el curs clínic de la malaltia.

Atesa la freqüència de les mutacions de TP53 en el càncer, aquests resultats també advoquen per examinar l'impacte d'una o dues mutacions en altres tipus de càncer, tant hematològics com sòlids, i revelen la necessitat de realitzar assajos clínics dissenyats específicament amb aquestes diferències moleculars.