5 de maig de 2020

Desvelats els mecanismes fisiopatològics que originen la leucèmia pediàtrica més comuna.

Investigadors de l'Institut Josep Carreras revelen els mecanismes que provoquen la Leucèmia Limfoblàstica Aguda hiperdiploide, la leucèmia de Cèl·lules B pediàtrica més comuna.

La leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B (LLA-B) es caracteritza per l'acumulació de precursors immadurs anormals de cèl·lules B en la medul·la òssia, i és el càncer pediàtric més comú. Entre els diferents subtipus coneguts de LLA-B, el més comú es caracteritza per la presència d'un nombre més gran de cromosomes que en les cèl·lules sanes i s'anomena LLA-B amb hiperdiploïdia alta. Aquesta anormalitat genètica és un iniciador oncogènic associat a aquesta leucèmia infantil, que encara no estava prou caracteritzada.

El 30% de les LLA-B pediàtriques són hiperdiploides. Solen tenir un pronòstic favorable, amb una supervivència del 90%. Fins avui es sabia molt poc sobre com es produeix la hiperdiploïdia en aquest tipus de càncer infantil, encara que sí es coneixia el seu efecte iniciador tumoral com alteració secundària necessària per l'acumulació de cèl·lules B leucèmiques en la medul·la òssia.

Óscar Molina, investigador del grup de Biologia de cèl·lules Mare, Leucèmia del Desenvolupament i Immunoteràpia dirigit per Pablo Menéndez, juntament amb el seu equip i amb altres col·laboradors, ha publicat els mecanismes fisiopatològics de la hiperdiploïdia de LLA-B pediàtrica a Blood.

Molina i els coautors de l'estudi van plantejar la hipòtesi que l'origen dels mecanismes fisiopatològics associats a la hiperdiploïdia de la LLA-B podia succeir durant la mitosi.

"Ja sabíem que la hiperdiploïdia d'aquest tipus de leucèmia sorgeix en un progenitor de cèl·lules B a l'úter. No obstant això, els mecanismes moleculars causals de la hiperdiploïdia en aquestes cèl·lules seguien sent un enigma. La fidel segregació cromosòmica és essencial per mantenir la integritat genòmica de les cèl·lules, i una segregació deficient dels cromosomes condueix a aneuploïdia i càncer. Volíem observar i aprofundir en el moment de la segregació cromosòmica en LLA -B hiperdiploide per trobar una explicació a aquest procés oncogènic".

Els investigadors van usar una cohort de mostres pediàtriques primàries de LLA-B de 54 pacients. Van descobrir que tres processos i factors clau per a una correcta segregació cromosòmica durant la divisió cel·lular estaven danyats o inhibits en les cèl·lules hiperdiploides; i que la interrupció artificial d'aquests processos en les cèl·lules sanguínies amb nombres cromosòmics normals, generava cèl·lules hiperdiploides semblants a les de les mostres LLA-B.

Aquests actors són el complex de la condensina, responsable d'ajudar a condensar correctament el material genètic en cromosomes; la proteïna Aurora B quinasa, i el punt de control cel·lular (SAC).

"Els següents passos serien estudiar si altres subtipus de LLA-B amb nombres anormals de cromosomes, com la LLA-B hipodiploide, que és un subtipus molt agressiu de càncer de sang pediàtric caracteritzat per nombres més baixos de cromosomes, comparteixen un mecanisme molecular comú. Aquests estudis permetran generar els primers models preclínics in vivo de leucèmies amb nombres anormals de cromosomes, que seran crucials per a entendre el seu origen i creixement, facilitant així el desenvolupament i la prova de teràpies més específiques i menys tòxiques per a aquests càncers sanguinis pediàtrics ", declara Óscar Molina.

Aquesta investigació ha estat finançada principalment pel Consell Europeu de Recerca (COG-2014-646903), el Ministeri d'Economia i Competitivitat (SAF-2016-80481-R), l'Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC-CI-2015), i el ISCIII (PI17 / 01028). Óscar Molina ha rebut el suport de l'Lady Tata Memorial Trust (2017) i una beca postdoctoral "Beatriu de Pinós" (2018-2019) de la Generalitat de Catalunya (2016-BP00048).