27 de juny de 2022

Descoberts factors epigenètics associats a una síndrome greu lligada a la COVID-19 infantil

Investigadors del grup d’Epigenètica del Càncer del Dr. Manel Esteller de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras i la Dra. Aurora Pujol, de l'Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), han identificat una signatura epigenètica associada a la Síndrome Inflamatòria Multisistèmica en Nens (MISC) que apareix després de la infecció del virus SARS-CoV-2. La signatura ha estat anomenada EPIMISC, seguint la línia dels estudis previs sobre l'epigenètica del COVID-19 realitzats pel mateix equip.

La infecció pel virus SARS-CoV-2 i el desenvolupament de la malaltia COVID-19 han suposat un greu problema de salut, social i econòmic en els dos últims anys. La massiva implementació de vacunes ha permès una certa recuperació de la normalitat, però encara queden moltes preguntes sense contestar. Un dels enigmes de la infecció pel virus ha estat la notable resistència dels nens a patir una COVID-19 greu. No obstant això, un petit percentatge de la població pediàtrica afectada pel virus va experimentar una patologia greu denominada Síndrome Inflamatòria multisistèmica en Nens (MISC), també coneguda com a Síndrome Inflamatòria Multisistèmica Pediàtric (PIMS), que requereix l'ingrés en la Unitat de Cures intensiva (UCI) en el 60% dels casos.

Al MISC diferents parts del cos poden inflamar-se, entre elles el cor, els pulmons, els ronyons, el cervell, la pell, els ulls o els òrgans gastrointestinals. Es desconeixen els factors associats a l'aparició de MISC més enllà de la presència del virus.

En un article que va ser publicat recentment a EClinicalMedicine, la revista germana de The Lancet per a troballes clíniques de comunicació ràpida, pel grup del Dr. Manel Esteller, Director de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras (IJC), professor de Recerca ICREA i catedràtic de Genètica en la Universitat de Barcelona i la Dra. Aurora Pujol, també professora ICREA, cap del Grup de Malalties Neurometabólicas de l'Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i membre de la Xarxa de Malalties Rares (CIBERER), demostra que existeixen canvis epigenètics lligats al desencadenament de MISC, almenys en el grup de la cohort estudiat.

“La malaltia COVID-19 en adults es caracteritza per la dificultat en respirar, mentre que aquesta síndrome infreqüent associada al mateix virus en nens afecta molts més òrgans i pot tenir conseqüències severes. Com es desconeixien les bases del mateix vam decidir comparar l'epigenoma de nens sans, nens amb COVID-19 sense MISC i nens amb COVID-19 que van experimentar MISC”, explica Dr. Esteller en relació amb l'article a la revista EClinicalMedicine i afegeix "vam trobar que el MISC es caracteritza per una desregulació específica de la programació cel·lular epigenètica que condueix a un quadre de hiperinflamació que pot danyar els teixits”.

Els resultats de l'estudi, signat per la Dra. Verónica Dávalos i Carlos A. García-Prieto, van mostrar que hi havia gens específics afectats en els pacients, com els associats a l'activació dels limfòcits T, les cèl·lules natural killer, el reconeixement d'antígens i la coagulació. Aquest patró de desregulació epigenètica també es va observar en la síndrome de Kawasaki, una altra malaltia inflamatòria que va arribar al seu punt àlgid en 2009 i que possiblement està relacionada amb la infecció pel virus de la grip A H1N1.

Curiosament, dos dels 33 esdeveniments de metilació de l'ADN que defineixen la signatura EPIMISC són també característics en adults sense comorbiditats que desenvolupen la malaltia greu de COVID-19, com es va definir prèviament a la signatura EPICOVID trobada pel mateix equip l’any passat. Aquest fet confirma que tots dos processos, el MISC en nens i la Síndrome de dificultat respiratòria aguda en adults, són complicacions inflamatòries postinfeccioses i podrien ser tractades de forma diferent de la fase inicial de la infecció viral. En aquest sentit, els investigadors plantegen la hipòtesi que la inhibició farmacològica del gen CUL2, un mediador de la inflamació, podria ser útil per als pacients amb MISC, ja que se sap que protegeix contra les respostes hiperinflamatorias.

Es tracta d'una característica inusual i la Dra. Pujol comenta que "és interessant veure que dos trastorns que presenten manifestacions clíniques similars, el MISC i el Kawasaki, també comparteixen una signatura epigenètica comuna, que és diferent de la signatura epigenètica causada per altres virus, inclòs el VIH". En la mateixa línia, el Dr. Esteller conclou que “sembla que en ambdues síndromes, la MISC i la Kawasaki, hi ha una reacció exagerada del sistema immune dels nens davant d'una agressió vírica. Conèixer els mecanismes de totes dues malalties ens donarà millors eines per diagnosticar-les i tractar-les”. 

Artícle de Referència:

Davalos V, García-Prieto CA, Ferrer G, Aguilera-Albesa S, Valencia-Ramos J, Rodríguez-Palmero A, Ruiz M, Planas-Serra L, Jordan I, Alegría I, Flores-Pérez P, Cantarín V, Fumadó V, Viadero MT, Rodrigo C, Méndez-Hernández M, López-Granados E, Colobran R, Rivière JG, Soler-Palacín P, Pujol A, Esteller M. Epigenetic Profiling Linked to Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C): A Multicenter, Retrospective Study. EClinicalMedicine, DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101515, 2022.