18 d'octubre de 2021

Investigadors de l’Institut Josep Carreras troben que la inhibició de CBP/p300 pot augmentar la sensibilitat de les cèl·lules MDS a l’azacitidina

Científics de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras han descobert que és possible potenciar l'activitat antitumoral de la azacitidina, un dels medicaments més habituals per als pacients amb síndrome mielodisplàstica d'alt risc, mitjançant la inhibició de les proteïnes CBP i p300. Aquesta troballa obre la porta a combatre de manera sinèrgica aquests tipus de càncer, especialment en pacients amb risc de desenvolupar leucèmia mieloide aguda.

Les síndromes mielodisplàstiques (MDS) són un grup de trastorns hematològics caracteritzats per una hematopoesi ineficaç que afecta un o més llinatges de cèl·lules mieloides: glòbuls vermells, plaquetes o alguns glòbuls blancs. En més del 30% dels casos, els pacients amb MDS desenvolupen leucèmia mieloide aguda secundària (sLMA), un tipus de càncer molt més agressiu i amb resultats particularment desfavorables.

Les millors opcions de tractament per a molts pacients amb MDS d'alt risc, no elegibles per a un trasplantament de cèl·lules mare de medul·la òssia, -els que evolucionen amb major freqüència a sLMA- són els anàlegs de nucleòsids azacitidina (AZA) i decitabina. No obstant això, la resposta a aquests tractaments és parcial, amb menys del 50% dels pacients mostrant una resposta positiva i només un 10% de resposta completa. A la llum d'aquests números, es necessiten amb urgència millors opcions per millorar la resposta als medicaments.

En una publicació recent a Nature Communications, membres d'un equip dirigit pel Dr. Marcus Buschbeck des de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, mostren que l'activitat d’AZA podria millorar enormement al combinar-se amb la inhibició de CBP, una acetiltransferasa d’histones i coactivador transcripcional, i de la proteïna p300, estretament relacionada. Aquesta troballa és rellevant, ja que la pèrdua natural de p300 en un tumor s'associa comunament amb la progressió de la malaltia. A més, les dades mostren que aquesta millora és exclusiva per a AZA però no es produeix en combinació amb decitabina, probablement a causa dels efectes ARN-dependents d’AZA.

Una altra troballa important i sorprenent de l'estudi va ser que la inhibició de CBP/p300 redueix dràsticament la síntesi de proteïnes. Això podria explicar la sensibilitat dependent d’AZA, ja que aquesta, però no decitabina, s'incorpora preferentment a l'ARN i també redueix la síntesi de proteïnes. Per tant, tots dos fàrmacs convergeixen en limitar la síntesi de proteïnes fins a un punt que no és tolerable per a les cèl·lules canceroses.

En conjunt, les troballes publicades apunten el desenvolupament d'una propera generació d'inhibidors de CBP/p300 amb característiques millorades, per a ser utilitzats en tractaments combinatoris amb AZA com una nova opció terapèutica per a pacients diagnosticats amb MDS d'alt risc, que no tenen opcions de tractament alternatives.

Article de referència:

Diesch, J., Le Pannérer, MM., Winkler, R. et al. “Inhibition of CBP synergizes with the RNA-dependent mechanisms of Azacitidine by limiting protein synthesis” Nat Commun 12, 6060 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-26258-z