6 de septiembre de 2019

Descubierto el potencial de un grupo de antihistamínicos que causan la muerte de células madre leucémicas

El grupo de investigación de Células Madre Leucémicas del IJC, liderado por Ruth M. Risueño, ha descubierto en ensayos preclínicos que un determinado grupo de antihistamínicos puede matar células madre leucémicas.

Ruth M. Risueño lidera el grupo de Células madre Leucémicas del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. Este grupo investiga la Leucemia Mieloide Aguda (LMA) y la población de células responsable de que esta enfermedad se propague, perdure y en caso de haber sido tratada y superada, reaparezca.

La LMA es una de las leucemias con peor pronóstico. Su tratamiento con quimioterapia remite del 50% al 85%, y tras el tratamiento tiene un alto índice de reincidencia. La recaída en la enfermedad puede deberse a que una cantidad pequeña de células madre enfermas se haya hecho resistentes al tratamiento, siendo solo cuestión de tiempo que estas células se propaguen de nuevo.

Las células madre leucémicas pueden renovarse o diferenciarse. Se auto-renuevan indefinidamente para mantenerse. Sin embargo, cuando se diferencian, generan todos los distintos tipos de células leucémicas maduras que se encuentran en el tumor. Estas células maduras, que son mayoritarias en la leucemia, tienen una prevalencia más baja y son más sensibles a la quimioterapia. Sin embargo, son las células madre leucémicas las responsables de la iniciación, mantenimiento y regeneración de la enfermedad. Para acabar con ellas, o bien se las elimina, o se induce su muerte o su diferenciación a células maduras.

“Si se consigue diferenciar a todas las células madre leucémicas, se agotaría esta población y, por tanto, se perdería la capacidad de mantenimiento de la enfermedad y las posibilidades de regeneración y recaída”, expone Risueño para explicar en qué área su equipo centra la mayor parte de su trabajo.

En la investigación recientemente publicada en EBioMedicine, en la que colabora el Dr. Josep Mª Cornet-Masana, tras una primera fase de búsqueda y rastreo de moléculas in silico, por procedimientos informáticos, se halló un grupo de antihistamínicos que posteriormente se probaría en muestras en laboratorio y en ratones. Estos antihistamínicos no solo inducían la diferenciación. Por un mecanismo diferente a su función antialérgica, penetraban en los “órganos” de la célula encargados de metabolizar la energía, las mitocondrias, y en los encargados de la digestión celular, los lisosomas, provocando su fallo y conduciendo a las células a la muerte.

“Esto no afecta a células sanas porque el proceso de transformación de las células leucémicas lleva implícito que las mitocondrias y los lisosomas sean más frágiles. Esto les permite tener más resistencia a estímulos pre-apoptóticos, es decir, a los mecanismos de seguridad de la célula que hacen que cuando algo no va bien se induzca su propia muerte, y aumente la tasa metabólica, que es necesaria en todas las células tumorales. Lo que es una ventaja para el tumor, se convierte en una desventaja para protegerse contra este tipo de fármacos.” Razona Risueño.

Por el momento, estos fármacos no pueden usarse contra la leucemia por su rápida degradación y por no disponer de una técnica de administración directa sobre las células enfermas. El equipo de Risueño está trabajando en hacer más estables estos fármacos, al mismo tiempo que desarrolla un mecanismo para que puedan administrarse de forma directa y específica sobre las células madre leucémicas.

Este trabajo ha sido financiado por la Fundación Mutua Madrileña, la Fundación Internacional Josep Carreras, la Obra Social la Caixa y la Generalitat de Catalunya mediante su programa CERCA.